神秘的端粒酶_【nutriheal】

癌化细胞经常可以避开老化的生命周期，进行无限制的快速分裂，于是这些大量增生的「肿瘤」影响了正常细胞的生理功能，甚至致命。...

2009生理學及諾貝尔獎醫學獎由伊麗莎白．布萊克本（Elizabeth H. Blackburn）、卡蘿．格雷德（Carol W. Greider）和傑克．紹斯塔克（Jack W. Szostak）三位學者共同獲得。因为他們发現染色体如何复制和受到保护「解決生物学上一个重大問題」，让研究人員更清楚瞭解癌症和老化过程。

这3位美国科学家在端粒和端粒酶上的伟大及重大的发现，为1980年代后的细胞生物学打开了崭新的一页，特别是在老化以及癌症领域。一直到今天，端粒相关研究仍然持续深入。端粒和端粒酶是近年来生命科学研究的热点。神秘的端粒

早在1930年代，Hermann Muller（1946年诺贝尔生理学或医学奖得主）与Barbara McClintock（1983年诺贝尔生理学或医学奖得主）即观察到染色体末端的结构，所谓的端粒，似乎可使染色体免于相互连结。当时怀疑端粒可能具有保护染色体的角色，但如何运作则尚未得知。到了1950年代，当科学家开始了解NDA如何复制时，同时面临一个难题：细胞分裂时，DNA聚合酶复制DNA。然而，问题出在直线的双股DNA分子，其中有一股DNA的末端却无法被复制。因此，染色体会因细胞每次分裂而缩短。今年诺贝尔桂冠的荣耀即是因为发现了端粒的功能以及制造端粒的酵素：端粒酶。

端粒DNA保护染色体

在Blackburn的早期研究生涯里，曾发现单细胞纤毛虫Tetrahymena染色体的末端有一段重复的DNA序列，而这段CCCCAA序列的功能不清楚。同时，Szostak发现放入酵母菌中的线性质体（又称迷你染色体）会快速地分解。在1980年的一场研讨会上Blackburn发表其研究时引起了Szostak的兴趣，他们合作将CCCCAA的重复序列与质体结合后放回酵母细胞，发现这段DNA序列可以保护质体免于分解。这个结果在1982年发表后，引起生物学界的重视，因为来自单细胞纤毛虫Tetrahymena的端粒DNA可以保护不同物种（酵母）的染色体，表示这个机制可能普遍存在于生物界。之后科学家也证实了大部分的植物、动物细胞中皆有端粒DNA。

形成端粒的酵素

Greider作研究生时就和她的指导老师Blackburn一起研究制造端粒DNA的酵素。1984年的圣诞节，Greider在一种细胞萃取液里发现了这种酵素的活性，于是他们将此种酵素称之为端粒酶。

纯化后的酵素是由RNA与蛋白质共同组成而RNA序列为CCCCAA，当蛋白质需要进行建构时，例如酵素的活性，则为端粒复制的模版。端粒酶可以延长端粒DNA，提供一个使DNA聚合酶能复制染色体完整的长度而不会遗漏任何末端资讯的平台。

端粒延缓细胞老化

许多科学家开始致力于研究端粒在细胞内所扮演的角色，Szostak的研究团队发现酵母细胞有一个基因的突变会导致端粒逐渐地缩短，这类细胞生长缓慢而最终会停止分裂；Blackburn与其同仁促使Tetrahymena端粒酶的RNA突变，结果观察到类似的影响；这些研究结果皆导致细胞提早老化；相反的，具有功能的端粒则能阻止染色体受损并延缓细胞衰老；接着，Greider的研究团队指出端粒酶亦可以延缓人类细胞的老化。现在已知，染色体端粒里的DNA序列会吸引更多的蛋白过来形成保护罩以避免染色体受损。

解答人类老化、癌症与干细胞谜团之重要片段

这些发现对科学社群产生了很大的冲击，许多科学家思索，端粒缩短应该不只会使细胞而是整个组织老化，然而老化是个相当复杂的过程，端粒只是众多原因之一。大多数的正常细胞并没有经常分裂，因此，他们的染色体并没有缩短的风险，因此不需要端粒酶活性。相反地，癌细胞却有无限分裂的能力而仍得以保留其端粒；癌细胞如何「躲过」衰老？原因之一可能就是癌细胞之端粒酶活性极高！因此，抑制癌细胞的端粒酶或可为治疗癌症的方法。

此领域的许多研究正在进行临床试验来评估是否可以用疫苗来消灭那些端粒酶活性高的细胞。一些遗传性疾病现在已知起因于端粒酶有缺陷，包括先天再生不良性贫血（congenital aplastic anemia）即是因为骨髓的干细胞分裂不足导致严重贫血。一些遗传性的皮肤或肺部疾病也是因为端粒酶有缺陷而致。逆转生命时钟，延长细胞端粒

美国斯坦福大学医学院的科学家们最近声称他们将编码TERT的mRNA改造后送入人体细胞内后，发现端粒得到了快速而有效延长。

端粒位于染色体的末端，充当基因组的保护帽。它一直被认为与衰老和疾病有相当的关系。正常年轻人的端粒包含8000-10000个核苷酸。每一次的细胞分裂，端粒都会随着DNA复制而缩短。当端粒的长度到达一个临界值，细胞就会停止分裂或者死亡。这也是用细胞作为实验材料的局限性之一：细胞传代一定次数之后就不能再使用。

而研究人员如何在体细胞内延长端粒？他们使用了一种改造mRNA，这个mRNA携带了TERT的编码序列，使得TERT能在细胞内表达。TERT编码的成分是端粒酶的一个亚单位。端粒酶是一种只存在于干细胞，生殖细胞和造血细胞的酶，在体细胞内表达量相当低。端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力等方面有重要作用。实验发现，将TERT导入表皮细胞后，这些表皮细胞的端粒延长1000个核苷酸单位，比未经处理的细胞多分裂40次以上。这极大地增加了在药物测试或者疾病建模时的细胞可用性。

端粒与人类疾病

20世纪80年代中期，科学家们发现了端粒酶。当DNA复制终止时，端粒酶的作用下，通过端粒的依赖模版的复制，可以补偿由去除引物引起的末端缩短，因此在端粒的保持过程中，端粒酶至关重要。随着细胞分裂次数的增加，端粒的长度是在逐渐缩短的，当端粒变得不能再短时，细胞不再分裂，而会死亡。并且发现，体细胞端粒长度大大短于生殖细胞，胚胎细胞的端粒也长于成年细胞。科学家发现，至少可以认为在细胞水平的老化，和端粒酶的活性下降有关。

因此，有人希望能把端粒酶注入衰老细胞中，延长端粒长度，使细胞年轻化，或者是给老人注射类似端粒酶的制剂，延长老者的端粒长度，达到返老还童的目的。但生物整体的老化，是一个非常复杂的问题，端粒的长度只是决定衰老的一个因素，因此端粒酶抗衰老，目前只具理论价值。

但是端粒的缩短，与很多疾病都有关联。许多研究发现，基因突变、肿瘤形成时，人体的端粒可表现出缺失、融合或序列缩短等现象。在一些癌症细胞中，端粒酶活性增高，它与端粒之间有某种联系，所以这些癌细胞可以分裂很多次。某些特定的癌细胞，如果可以阻止端粒酶，端粒就会变短，癌细胞就会死亡。所以深入研究端粒和端粒酶的变化，是目前肿瘤研究中的一个热领域。

端粒和端粒酶是近年来生命科学研究的热点之一。

端粒酶与癌症

是近年来生命科学研究的重点。细胞分裂过程中, 因其染色体末端( 端粒 )DNA 不能完全复制而缩短,使细胞逐渐失去增殖能力而衰老,端粒酶可延长染色体末端DNA, 端粒酶的活化使细胞获得无限增殖能力。在永生细胞系及绝大多数的恶性肿瘤(85 % ) 细胞中有活化的端粒酶。

端粒酶与肿瘤诊断和治疗

由于端粒酶活性见于绝大多数恶性肿瘤, 而人正常体细胞中未见该酶活性, 端粒酶活性为恶性肿瘤的诊断和治疗带来了希望。首先, 端粒酶活性的检测有希望成为早期恶性肿瘤诊断和判断肿瘤预后的标志物。例如端粒酶活性

的检测可作为筛选早期恶性肿瘤的标志物, 若能将转移癌细胞与外周血细胞分开亦可作为早期转移癌的标志物。大约20% ～30% 乳腺癌不伴有腋窝淋巴结转移的病例未见有端粒酶活性,同时伴有腋窝淋巴结转移的乳腺癌病例其端粒酶活性的检出率超过95 % ,表明端粒酶可作为独立的判断乳腺癌预后及复发的指标。

端粒酶是癌症患者发生慢性炎症的一个主要促动因素

近日，科学家们确定端粒酶是癌症患者发生慢性炎症的一个主要促动因素。

慢性炎症是目前公认的许多类型癌症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病以及代谢性疾病如糖尿病的根本诱因。这项新研究发现负责调控癌细胞无休止分裂的这种酶能快速启动和维持慢性炎症。

研究结果刊登在2012年11月18日的Nature Cell Biology杂志上。该研究小组发现端粒酶直接调节炎症分子，这些分子对于癌症相关的炎症反应发生发展是至关重要的。科学家们发现，通过抑制患者样本中获得的原代肿瘤细胞的端粒酶活性，在人类癌症中起关键驱动作用的炎症分子IL-6的表达水平减少。端粒长度越短患胰腺癌风险越高

近日，一项新的研究揭示了一种胰腺癌新的血液标记物，相关研究论文发表在10月23日的Cancer EpidemiolBiomarkers Prev杂志上。

论文第一作者威斯康辛大学医学与公共卫生助理教授Halcyon Skinner博士说，这项研究第一次证实胰腺癌的发病率与血细胞中端粒的长度不同相关。

教授Halcyon Skinner与梅奥诊所的同事检测了超过1500人的血液样本，其中499名被诊断为胰腺癌，963名正常健康人群作为对照。具体来说，科学家们发现端粒越短，一个人就越有可能患胰腺癌。

端粒能维持基因的稳定性，这是已知的，随着年龄的增长而缩短。相同实际年龄的人的端粒长度可以有很大的不同。换句话说，一些人的长度可以比其他同年龄人的端粒更长。端粒长度缩短与痴呆症和死亡风险相关联

根据一篇于2012年7月23日在线发表在Archivesof Neurology期刊上的论文，在老年人群中，端粒长度缩短与他们患上痴呆症和死亡的风险相关联。

来自美国哥伦比亚大学内外科医生学会(Columbia University College of Physicians and Surgeons)的Lawrence S. Honig博士和同事们在一项基于社区的衰老研究中，利用实时聚合酶链式反应(real-time polymerase chain reaction)分析方法来确定来自1983名实验参与者的白细胞DNA中的端粒长度。这些参与人员为65岁或以上，平均年龄为78.3岁。研究人员抽取他们的血液开展研究，在平均9.3年之后再去追踪他们的死亡情况，其中9.6%的人患上痴呆症。端粒的稳定性和癌变

此前已经有老鼠动物研究证实端粒酶的缺失能拮抗癌变。端粒耗损可以促进癌症早期基因组的不稳定，从而刺激引发肿瘤，但同时也可以抑制肿瘤的发生，促进肿瘤细胞生长停滞或死亡。

端粒酶-负责端粒的延长。端粒酶的存在，算是把 DNA 克隆机制的缺陷填补起来，藉由把端粒修复延长，可以让端粒不会因细胞分裂而有所损耗，使得细胞分裂克隆的次数增加。

癌症细胞系的端粒酶水平较低，导致早期病变时的端粒缺失，但随后端粒酶会被激活。因此，缺乏端粒酶的小鼠模型并为揭示端粒酶对细胞癌变的影响。使用一种新的转基因小鼠模型，Begus-Nahrmann研究人员证实了瞬态端粒酶功能障碍是导致肿瘤发生的一个强有力的刺激因子。

科学家发现控制细胞衰老的开关—端粒酶近日，发表在国际杂志Genes & Development上的一篇研究论文中，来自索尔克研究所的研究人员通过研究发现，细胞开关或许对于健康老龄化非常关键，新型的细胞开关可以帮助健康细胞保持分裂和生长的状态，比如在老年人机体中产生新型的肺脏和肝脏组织等。

在我们机体中，新生细胞会不断补充肺部、皮肤、肝脏及其它组织，然而很多人类细胞都不能无限分裂，由于细胞每分裂一次位于染色体末端的染色体就会缩短，随着细胞分裂端粒就会越来越短，最后细胞便不能分裂，从而引发器官和组织老化，这些现象就会在个体老年时发生；但是有些细胞会产生一种端粒酶，其可以重建端粒使得细胞无限分裂。

Circulation杂志报道：运动有助于保持白细胞端粒长度

很多人知道运动可以强身健体，延缓衰老，但其中原因何在？德国研究人员发现，原因可能隐藏在白细胞中。运动可以让人体免疫系统保持“年轻”，进而延缓肌体衰老。研究结果11月30日刊载于美国心脏学会期刊《循环》（Circulation）网络版。端粒更长

研究人员发现，长跑运动员白细胞中染色体端粒比一般健康成年人的长。斯考达拉科斯说，细胞在一生中不断分裂。每分裂一次，端粒长度就缩短一些。当端粒长度过短时，细胞停止分裂，意味着人体老化。在这项研究中，研究人员测量了长跑运动员和经常做运动的人白细胞中染色体端粒的长度，并将其与相同年龄段、身体健康、从不吸烟但运动量很小的人作对比。

结果显示，前者与后者相比心率较慢，血压和胆固醇水平较低。不仅如此，前者比后者白细胞染色体端粒长度更长，且端粒酶活性更高，有助于保持端粒长度。个体的端粒长度可能预测寿命长短

近日，发布在PNAS杂志上的一项研究"Telomere length in earlylife predicts lifespan"发现，个体的端粒（这是在染色体的两端形成了保护帽的重复的DNA序列）的长度可能预测寿命。PatMonaghan及其同事测量了斑马雀从雏鸟阶段到自然寿命末期的端粒长度。这种鸟的自然寿命从210天到将近9年不等。端粒的缩短与正常衰老以及各种退行性疾病都有联系，但是此前的研究没有把端粒长度和总寿命联系起来。

这组科研人员发现，在生命非常早的阶段测量的端粒长度对斑马雀的寿命有最高的预测能力：有最长的端粒的25日龄的小鸟也有最长的寿命。端粒长度随着年龄而减少，最显著的长度减少发生在生命的第一年中。然而，长度减少率并不能预测生存，而且长寿的个体比短命的个体在年龄的各个阶段都有更长的端粒。