《Cell》发表外泌体文章：填补糖尿病致病缺失环节

肥胖导致的慢性组织炎症是胰岛素抵抗（insulin resistance）和2型糖尿病的根本原因。为什么呢？来自《Cell》的最新文章揭示了其内在过程。...



肥胖导致的慢性组织炎症是胰岛素抵抗（insulin resistance）和2型糖尿病的根本原因。为什么呢？来自《Cell》的最新文章揭示了其内在过程。

9月21日出版的《Cell》有一篇文章证明外泌体（exosomes）是肥胖导致的胰岛素抵抗（insulin

resistance）和2型糖尿病的关键环节。

“组织间活动的外泌体潜在地引发了与糖尿病代谢紊乱有关的细胞内通讯，”通讯作者、内分泌代谢专业医学教授Jerrold

Olefsky说。“通过荧光标记细胞，我们能看到外泌体和其所携带的microRNA从脂肪组织被运输到血液、肌肉和肝脏组织。”

慢性炎症中，最先发炎的组织是脂肪。肥胖病例的脂肪组织40%由巨噬细胞组成，这些是促进组织炎症的特殊免疫细胞，也是创造和分泌外泌体的来源。

miRNAs是抑制关键蛋白质生产的一种途径。当外泌体进入其他组织后，它们利用自身携带的miRNAs诱导受体细胞活动。巨噬细胞分泌的miRNAs在细胞中寻找信使RNAs，当它们找到靶标RNA后就与之结合，控制它们失活。由这些信使RNAs编码的蛋白质就停产了。Olefsky团队从肥胖小鼠脂肪组织内分离出巨噬细胞，再收集细胞里的外泌体，用它们处理体型瘦的健康小鼠。发现接受了外源外泌体的小鼠虽然体重依然正常，但却发展出了肥胖诱导型胰岛素抵抗症状。



逆转操作，收集苗条小鼠的外泌体处理肥胖小鼠后，小鼠胰岛素抵抗情况得到缓解，虽然依然超重，但代谢水平恢复了健康。

类似的实验操作在人类肝脏和脂肪细胞中也得到了一致结果：“肥胖”外泌体让正常肝和脂肪细胞表现出了胰岛素抵抗，“瘦”外泌体让细胞们变得对胰岛素高度敏感。“如果我们能找到造成糖尿病表型的准确microRNAs的话，我们就能开发靶向药物，”Olefsky说。据Olefsky估计，外泌体中大约含几百种miRNAs，但只有20-30种可能是比较关键的，研究小组目前已经鉴定了其中一个有嫌疑的：microRNA-155。

microRNA-155的作用是抑制代谢蛋白PPARγ。研究人员指出，在现有的抗糖尿病临床药物中存在靶向PPARγ蛋白的药物，但在临床实践中发现，这些药物会引起不可接受的副作用。

“不过，我们仍可寄希望于其他microRNAs，”Olefsky说。“另外还可以从血液中获取外泌体，这被称为液体活检（liquid

biopsy），来测序所有microRNAs。”

类似于肿瘤治疗领域通过液体活检来寻找有效药物，通过外泌体测序，研究人员可获得与疾病相关的遗传特征（生物标志物），Olfesky希望未来临床能通过检测糖尿病生物标志物来预测个体的患病风险，以及对特定疗法的潜在反应。

“通过外泌体测序，获得肝细胞、脂肪细胞、巨噬细胞、B细胞的代谢状态，在不做组织活检的情况下了解肝脏正在经历什么，”Olefsky说。“不仅是脂肪细胞，我们也关注其他组织细胞受外泌体的影响。跳出胰岛素抵抗范畴，外泌体很可能也与其他非代谢型肥胖并发症有关。”

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