微生物：单挑？群殴！
摘要：生物被膜 (Biofilm) 是微生物生存的主要形式。它是一种或多种微生物通过胞外多糖、胞外DNA、蛋...
摘要：生物被膜 (Biofilm) 是微生物生存的主要形式。它是一种或多种微生物通过胞外多糖、胞外DNA、蛋白质等组成的基质聚集在一起形成的细胞多聚体。生物被膜中的微生物细胞之间存在密切的信号通讯，并且表现出与浮游生活时完全不同的生理代谢特征，其发育过程受到环二鸟苷单磷酸 (c-di-GMP) 等细胞第二信使的控制。由于生物被膜在基础生命科学和医疗、工业、农业、环境治理等应用科学中的重要性，相关研究是微生物学领域的前沿之一。本期专刊从生物工程、研究技术、感染与免疫、环境生物学和植物病理学等角度，较系统地对生物被膜的形成机制、调控分子机理、理化特性和应用技术等进行了综述或研究，展示了我国在本领域的研究水平，同时也对本领域未来发展趋势进行了有益的讨论。
正因如此，普通人对微生物的直观认识常常是：单细胞，“低等”生物，毫无群体性可言。然而，诚如微生物学家已经发现了的，以及本专刊多篇论文即将要描述的：在大多数时间和环境中，微生物的生存方式绝非单细胞形式的单打独斗，它们一般以形成“生物被膜” (Biofilm)的形式存在。
一方面，生物被膜是“有组织的”：即一种或多种微生物细胞聚集在一起，通过各自分泌的胞外多糖、胞外DNA、蛋白质及其他高分子化合物构建出具有特定形态的结构。另一方面，生物被膜也是“有纪律的”：与蜜蜂、蚂蚁和人类一样，生存于生物被膜中的微生物具有显著的社会性(Society)。在微生物细胞-细胞之间进行着复杂的通讯 (Cell-cell communication)，产生了合作、欺骗、互惠等复杂的社会关系。
此外，生物被膜存在的形式还是“有意义的”：生存于生物被膜内的微生物在生活方式、生理代谢途径和细胞信号机制等方面与它们处于浮游生存状态 (Planktonic state) 时完全不同，从而使这些微生物具有更高的环境适应能力。生物被膜并不罕见：难以清除的牙菌斑、水族箱里的粘性物、使用一段时间后各种器具表面和管道内部摸上去有粘稠感的物质，都是生物被膜最直观的存在形式。
生物被膜之所以在过去10余年中成为微生物学研究的最前沿领域之一，起因于其在应用和基础研究两方面的重要性。从应用及生物工程的角度而言，生物被膜形成和发育在病原感染、耐药性、污水处理、环境修复等过程中具有重要的作用。以病原感染为例，80%以上的微生物感染与生物被膜有关。生存于生物被膜内的病原菌往往能够分泌更多的毒素及其他致病因子，破坏寄主组织或细胞。同时能够通过增加水解酶表达量、增加分子外排泵的工作效率、减少抗生素渗透等控制方式，大幅提高病原微生物的耐药性。正因如此，阻碍病原微生物形成生物被膜是发现新型抗病化合物的有效策略之一。
而从基础研究的角度而言，微生物细胞之间利用小分子化合物进行信号通讯 (Cell-cell communication)、在物质表面及寄主体内生物被膜的发育过程、生物被膜中不同物种微生物在寄主感染过程中的合作与分工等，都是高度有趣、值得深入研究的重要科学问题。
也就是在上述研究过程中，微生物学家发现了环二鸟苷单磷酸 (c-di-GMP) 以及其他类似的嘌呤衍生物 (统称c-di-NMP，包括c-di-AMP，c-AMP-GMP等)。c-di-NMP是一类与真核细胞cAMP或cGMP不同的、重要的细胞第二信使。它们能够结合蛋白质或核糖开关 (Riboswitch)，对微生物生物被膜形成、群体感应、运动性等过程进行精细调控。对c-di-NMP调控机制的研究也是近年来原核生物信号转导领域研究的热点之一，其介导的信号通路是各类应用研究领域的理想分子靶点，在合成生物学、生物工程学等领域具有重要研究价值。
生物被膜这一术语是由J. W. Costerton于1985年定义的。而c-di-GMP虽然是于1987年在木醋杆菌Gluconacetobacter xylinus中被发现的，但其引起科学家的高度重视则是在2000年前后。因此，即使国内的相关研究起步略晚于国际同行，从科学发现的绝对时间上来讲并无多少年的差异。尤其是最近10余年以来，随着我国科技部、国家自然科学基金委员会和各高校、科研单位加大对该领域的投入；随着各类优秀人才引进和培育计划的推进，国内生物被膜领域的科学家队伍已经具有相当的规模，相关研究成果在PubMed上的检索数量已经从1992年的1篇增长到2016年的585篇，其中不乏具有重要突破性的成果，有高度的国际显示度。
与此同时，虽然目前还没有成立相应的生物被膜或群体微生物学专业委员会，但在国内各大微生物学相关学会组织的学术会议上，有关生物被膜的精彩报告、展板数量已经非常可观。基于这一发展趋势，2016年底由山东大学发起，中国科学院微生物研究所、中国医学科学院病原所、中国科学院南海海洋所、华中农业大学、华南农业大学、天津大学和南京农业大学的青年科学家自发汇集在一起，召开了国内第一届“生物被膜专题研讨会”。会议期间达成共识，拟邀请本领域内的科学家撰稿组织一期“生物被膜与c-di-GMP”专刊，共同推动本领域在国内的快速发展。这一出版计划后来获得了《生物工程学报》编辑部的鼎力支持，这就是本期专刊的由来和初衷。
尽管本期专刊已经包含了众多的学术观点和研究成果，相对于国内正在壮大的生物被膜研究队伍和相关成果而言，仍然只是很小的一部分。我们组织出版本期专刊的目标是为了吸引更多的研究者加入这一激动人心的领域，同时也吁请同行专家和科技政策制定者共同关注。生物被膜领域的研究在国内已经度过了“启始”这一发育阶段，随着多学科交叉研究的引入和更多青年才俊的加入，它正在向着“成熟”这个发育阶段迈进。
通讯作者
钱 韦 博士
中国科学院微生物研究所研究员。植物基因组学国家重点实验室副主任。从事病原细菌致病机理和感知寄主与环境信号的分子机制研究。作为主要完成人，完成国内首个植物病原细菌全基因组测序和功能基因组学分析；完成黄单胞菌双组分信号转导系统的遗传与功能研究；发现细菌识别金属离子、群体感应信号和植物激素等信号分子的生物化学机制。主要研究成果发表在PLoS Pathogens、Genome Research、EnvironmentalMicrobiology、Genetics、MolecularPlant-Microbe Interaction等期刊上。担任植物病理学会理事、植物生理与分子生物学会植物-微生物互作专业委员会副主任、《植物病理学报》编委和Frontiers in Plant-MicrobeInteractions的Review Editor等学术职务。
本文来源：
钱韦, 马旅雁, 谷立川, 等. 生物被膜-微生物的社会性、c-di-GMP调控及研究新技术. 生物工程学报, 2017, 33(9): 1351–1356.
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