【科普】诺奖解读热身第十一篇：生物钟与情绪疾病

学术笔记生物钟与情绪疾病报告人：张珞颖整理人：卜贝审核人：张珞颖张珞颖教授在“2016国际时间生物学暑期学校...





学术笔记

生物钟与情绪疾病

报告人：张珞颖

整理人：卜贝

审核人：张珞颖

“2016国际时间生物学暑期学校”的第5天（8月5日）上午，来自华中科技大学生命科学与技术学院的张珞颖教授为学员们带来了一场题为“生物钟与情绪疾病”（Circadian Rhythm and Mood Disorders）的报告，系统介绍了生物钟与情感障碍之间的关系以及该领域中存在的问题。

张珞颖教授实验室的研究兴趣主要包括以下几个方面：研究人类突变影响睡眠或昼夜节律的机理；挖掘和鉴定新的睡眠基因和生物钟基因，研究其调控睡眠或昼夜节律的机理；研究睡眠和生物钟对情绪的影响及调节机理，从而探索睡眠和生物钟的功能。

学术笔记

张珞颖教授的报告分为五个部分：1)情感障碍患者伴随有昼夜节律紊乱；2)光-暗周期中环境因素的改变能够影响情绪相关行为；3)用作情绪疾病治疗的方法同样影响了昼夜节律；4)压力影响昼夜节律；5)昼夜节律可以调控情绪。情感障碍患者伴随有昼夜节律紊乱

张教授首先介绍了三种常见的情绪相关疾病：第一种是重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）,是一种以持续情绪低落为主要症状的精神障碍，患者对日常活动丧失兴趣，丧失愉快感，严重者表现为绝望无助甚至有自杀行为。第二种是季节性情感障碍（seasonal affective disorder，SAD），是以与特定季节(特别是冬季)有关的以抑郁为特征的一种心境障碍。这种抑郁症与白天的长短，或环境光亮程度有关，患者通常在秋冬季节发病，春夏季节病情得以好转。第三种是双向情感障碍（bipolar disorder），以前称为躁狂抑郁症，是一种以情感的异常高涨或低落为特征的精神障碍性疾病，兼有躁狂状态和抑郁状态两种主要表现。

研究表明在7个躁狂抑郁症患者当中，有5个表现出周期缩短，2个表现出周期延长，说明这些患者的生物钟出现异常。抑郁症患者伴随着生理指标节律异常，主要表现在振幅降低，而这种振幅的降低与汉密尔顿抑郁量表得分具有显著相关性（图1）。另外，MDD患者表现出昼夜节律相位的改变。光暗周期中环境因素的改变能够影响情绪相关的行为

张教授在第二部分中通过一系列例子介绍了光对生物钟和情绪的影响。对于SAD的病人来说，冬季抑郁症状与短光周期密切相关，在黎明前或者黄昏后给予强光刺激具有抗抑郁效果，但在早晨给予强光刺激具有更好的抗抑郁效果。这可能是由于光能够改变生物钟的相位，在早晨给予强光刺激可以使相位提前。图2中可以看出患者的退黑激素分泌起始时间具有明显的相位延迟，表明其生物钟发生了相位延迟。早晨进行光照治疗能够使患者退黑激素分泌起始时间明显提前，而对正常对照组没有明显影响，晚上进行光照治疗能够使正常对照组退黑激素分泌起始时间延迟，但对患者没有明显影响，也就是说SAD患者表现出的相位延迟现象可以通过早晨给予强光治疗使相位提前。

接下来，张教授通过列举一系列评估抑郁行为的实验:强迫游泳测试(Forced Swim Test )，糖水摄入测试(Saccharin Consumption Test)，高架十字迷宫测试（Elevated Plus Maze Test），居留者-入侵者测试(Resident-intruder test)，说明在沙鼠中模拟冬季光照条件的短光周期能够引起类抑郁表型。而在早晨进行强光治疗后能够逆转其类抑郁表型（图3）。

同时，张教授也指出轮班工作能够增加患MDD的风险。为了模拟轮班工作的光照条件，研究人员使用了持续光照（LL），在黑暗时候进行微弱光刺激（dim light at night）, 7小时光照周期（3.5小时光照－3.5小时黑暗）等，发现在啮齿类动物模型中都会增强类抑郁的表型。用作治疗抑郁症的方法同样能够影响昼夜节律

张教授在第二部分介绍了光照能够影响生物钟和情绪疾病，那么生物钟和情绪疾病之间的关系是怎样的我们还不清楚。在这部分，张教授从治疗情绪疾病的药物着手，继续探讨生物钟与情绪疾病之间的关系。用作治疗双向情感障碍的药物锂，在大多数生物体中能够使周期延长，而且它能够直接作用于哺乳动物中央生物钟视交叉上核（SCN）的神经元并延长其电位发放节律的周期。那么锂使周期延长的分子机制是什么呢？有研究指出锂能够抑制糖原合酶激酶3（GSK3β）的活性，而GSK3β能够磷酸化和稳定生物钟负反馈回路中的孤儿核受体Rev-erbα组分。锂能够使Rev-erbα 通过蛋白酶体降解从而激活核心生物钟基因Bmal1的转录，进而影响生物钟(图4)。另外一些精神类药物如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI），阿戈美拉汀（agomelatine），丙戊酸（valproic acid）都可以引起生物钟相位发生改变。由此说明用作治疗情感障碍的药物同样能够引起生物钟的改变，再次验证昼夜节律和情感障碍之间的关系。压力影响昼夜节律

在这部分中，张教授介绍了另一个影响情绪和昼夜节律的因素：压力。人们早已知道压力可诱发情感障碍。关于压力其作用的一个假说是“社交授时因子理论”，即社会活动带来的压力也是生物钟调节因子，能导致生物钟出现异常，进而造成社会节律、生物节律的破坏，最终导致情感障碍。在动物模型中具体表现为：一次社交挫败可以导致体温，心率以及活动节律振幅的降低；不可预知慢性温和刺激(UCMS)导致的节律改变和类抑郁、焦虑行为具有相关性。UCMS能够降低SCN的节律性，增强在处理厌恶和奖赏中发挥重要作用的伏隔核（NAc）的节律性；在小鼠中急性束缚刺激（acute restraint stress）能够增加生物钟基因Per1 mRNA水平，这是因为压力能够促进糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）与Per1启动子结合，从而激活Per1的转录；GR信号还能驱动节律基因的表达和振荡，张教授指出压力通过增强糖皮质激素glucocorticoid (GC)信号进而影响生物钟。糖皮质激素不仅仅可以调控生物钟基因，还也可以调控基因组中其它很多基因的节律性表达。昼夜节律调节情绪

前面四部分都在罗列昼夜节律与情绪的相关性，这部分张教授重点讲解了昼夜节律是如何调控情绪的。张教授首先指出，人的情绪呈现出昼夜节律。这种调控可能与多巴胺传输系统以及下丘脑-垂体-肾上腺的节律调控有关。生物钟基因Clock突变的小鼠表现出类焦虑和抑郁表型的降低，异常活跃和睡眠减少并且对对可卡因的偏好增加，这些表型和躁狂非常相似（表1）。生物钟基因Per2敲除的小鼠也呈现出类抑郁行为的减少。Clock和Per2 通过多巴胺信号通路调节情绪，同时多巴胺信号又能调控Per2的表达。最新研究表明人的生物钟基因PER3变异与季节性情绪障碍有关；而在小鼠中，敲除Per3后呈现出类抑郁的表型，且在短光周期条件下更为明显。另外在小鼠的视交叉上核干扰Bmal1后，小鼠呈现出类抑郁表型并降低GC对刺激的反应性。

最后，张教授用一张模式图（图5）总结了生物节律与情感障碍之间的关系以及目前存在的问题。

Question & AnwserQ1：如何检测人的情绪？如何在睡觉期间进行检测？

A1：通过问卷测量happiness score 来进行评价,这种检测是在清醒状态下进行的。

Q2：为什么节律破坏的小鼠有的会表现出类抑郁表型减少，而有的会增加？

A2：这目前在该领域还是一个未解决的问题,节律破坏有很多方式，我们这里提到的都是生物钟基因突变导致的节律破坏。虽然最终结果都是节律破坏，但是这些基因对于个体在分子、细胞、组织水平的影响可能很不一样，因此对于情绪的影响也不一样。另外这些基因可能在生物钟以外还有其他功能，它们对于情绪的影响可能是它们其他功能的体现，因此影响并不相同。

Reference1. Souetre, E., et al., Circadian rhythms in depression and recovery: evidence for blunted amplitude as the main chronobiological abnormality. Psychiatry Res, 1989. 28(3): p. 263-78.

2. Sack, R.L., et al., Morning vs evening light treatment for winter depression. Evidence that the therapeutic effects of light are mediated by circadian phase shifts. Arch Gen Psychiatry, 1990. 47(4): p. 343-51.

3. Ashkenazy, T., H. Einat, and N. Kronfeld-Schor, We are in the dark here: induction of depression- and anxiety-like behaviours in the diurnal fat sand rat, by short daylight or melatonin injections. Int J Neuropsychopharmacol, 2009. 12(1): p. 83-93.

4. Yin, L., et al., Nuclear receptor Rev-erbalpha is a critical lithium-sensitive component of the circadian clock. Science, 2006. 311(5763): p. 1002-5.

5. Roybal, K., et al., Mania-like behavior induced by disruption of CLOCK. Proc Natl Acad Sci U S A, 2007. 104(15): p. 6406-11.

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