硬科普 全解肠道微生物——癌症免疫疗法的正义联盟

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作者简介

Cindy Hu, 博士。 曾在德国海德堡大学和BI药物研究所从事博士后工作。 现在加州大学旧金山分校从事科研工作。曾被SCI杂志邀请为审稿人。

近几年对微生物群的研究一直是研究的热点，体内微生物生态对很多疾病都有影响，其中最重要的，就是肠道微生物菌群对癌症免疫治疗的影响。对大多数接受传统癌症治疗的患者而言，肿瘤对治疗产生耐药性以及复发率高是影响疗效的主要问题。

癌症免疫疗法是癌症治疗的新思路，它通过激活人体的免疫系统来对抗癌症。最近，免疫治疗方法在治疗造血和实体癌症方面显示出不错的潜力，并且首次在一部分对常规疗法无反应的转移性黑色素瘤和肺癌患者中实现了长期的完全应答[2,6]。这些免疫治疗在癌症治疗中的成功令肿瘤学和癌症领域振奋。看到那些用尽传统疗法的病人能从免疫检查点阻断或过继T细胞疗法中得到恢复，无疑令人精神备受鼓舞。

虽然利用免疫系统对抗癌症的蓝图是激动人心的[7]，然而，当它在癌症的前线冲锋陷阵的时候，仍有机体对它的义举“无动于衷”，这是现有所有癌症治疗面临的一个共同的问题—并不是对每个人都有效。这种反应差异是从哪里来的？如果可能的话，我们如何通过控制成因来扩大反应人群从而提高疗效？近期的两个研究探索了这些问题并得到相同的答案--肠道微生物群是这种反应差异的始作俑者[8,9]。既然微生物和免疫系统之间有令人称道的协作，那么肠道微生物群成分是如何影响抗肿瘤的免疫反应的？为了解开这个谜，Thomas Gajewski和他在芝加哥的团队通过研究发现来自两个不同饲养环境的C57BL / 6小鼠对皮下植入的黑素瘤细胞的免疫反应明显不同。而在小鼠之间进行混合喂养或粪便移植足以消除肿瘤生长的差异，说明肠道微生物是造成这个问题的根本原因。由于对肿瘤生长的不同影响似乎与肿瘤特异性CD8 + T细胞的激活和渗透水平有关，作者检测了操纵微生物的组成是否能调节抗PD-L1疗法的功效。已知这种疗法能释放CD8 + T细胞抗肿瘤活性。事实上，具有较高的抗肿瘤活性微生物的移植能提高T细胞的应答水平、抑制肿瘤生长。研究表明通过改变人类肠道中双歧杆菌的数量可以扩大患者对抗PD-L1疗法的应答范围，增强其疗效[8]。

除了在小鼠身上的发现外，这个月的发表在Science上在病人身上发现的最新结果也与小鼠结果吻合。该研究在开始用抗PD-1免疫治疗药物治疗之前，从100多名晚期黑色素瘤患者身上收集粪便样本并对其进行分析[3]。科学家发现“那些肠道微生物种类最多的人最有可能对免疫疗法产生反应”。把对免疫治疗有反应的人的粪便移植到小鼠身上能使小鼠肿瘤生长减弱。这些证据说明肠道菌群的多样性可能对免疫治疗疗效起着琴瑟和鸣的增强作用。既然肠道菌群对免疫疗法的疗效有重要影响，那么一个现实的问题是：如果癌症患者应用抗生素治疗改变自身菌群的话，会对免疫疗法有什么影响？另一项临床研究表明[5]：在开始免疫治疗之前或之后短期接受抗生素治疗感染的人对PD-1阻断疗法反应不良。这间接证明了肠道菌群某种稳态对免疫疗法发挥疗效不可或缺。在失去肠道菌群的助力的时候，免疫疗法孤掌难鸣，失去了抗癌战斗力。马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所的免疫学家Romina Goldszmid说[4]，尽管现在让临床医生改变对癌症患者使用抗生素的方式还为时尚早，但这项研究的意义远远超出了之前主要依靠癌症小鼠模型的研究。她认为现在研究人员需要更多地了解这些微生物如何影响免疫系统。她说：“这个领域真正缺少的东西是知道这些bugs在做什么，而不是知道谁存在谁不存在。对此我们需要更多的信息。”虽然免疫检测点阻断近来展示出巨大的治疗前景，但它也会在某些患者身上引起危险的副作用。例如，ipilimumab 可以引起结肠炎。临床研究发现肠道菌群的组成能预测患者接受ipilimumab后能否引起结肠炎[1]。肠道菌群为免疫治疗副作用敲响了预警钟，这给临床医生提供了对某些癌症患者应用免疫治疗的可行性参考及解决思路。

目前来看，肠道菌群主要与癌症免疫疗法起着琴瑟和鸣的协奏作用，从而增强免疫疗法的疗效。此外，它还能预警免疫疗法的有害副作用。这个伴奏大师是具体如何协同免疫疗法发挥抗癌作用的，它是否会对免疫疗法的疗效发出不和谐的干扰噪音，这些都有待于未来的研究来逐渐一层层揭开肠道菌群的神秘面纱。

REFERENCES

1. Bordon Y. Tumour immunology:Microbiota predicts side-effects of

immunotherapy. Nat Rev Immunol 2016; 16:130-131.

2. Couzin-Frankel, J. Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy. Science 2013; 342:1432–1433.

3. Gopalakrishnan, V.et al. Science http://dx.doi.org/10.1126/science.aan4236 (2017).

4. Heidi Ledford. Gut microbes can shape responses to cancer immunotherapy. Nature,02 November 2017.

5. Routy, B.et al.Sciencehttp://dx.doi.org/10.1126/science.aan3706(2017).

6. Roy S, Trinchieri G. Microbiota: a key orchestrator of cancer therapy. Nat Rev Cancer 2017; 17:271-285.

7. Tan, J. Immunotherapy Meets Microbiota. Cell 2015; 163:1561.

8. Sivan, A., Corrales, L., Hubert, N., Williams, J.B., Aquino-Michaels, K.,

Earley, Z.M., Benyamin, F.W., Lei, Y.M., Jabri, B., Alegre, M.L., et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science 2015; 350: 1084–1089.

9. Ve´ tizou, M., Pitt, J.M., Daille` re, R., Lepage, P., Waldschmitt, N., Flament, C.,

Rusakiewicz, S., Routy, B., Roberti, M.P., Duong, C.P., et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota.

Science 2015;350: 1079–1084.

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