当我们谈攻克渐冻人症(ALS)的时候,我们在谈什么 基因编辑有时也力不从心

 

在查明基因突变之后,我们还应该研究些什么...

身边的ALS


ALS(Amyotrophic lateral sclerosis,肌萎缩性脊髓侧索硬化症)是一种比较有名的神经退行性疾病,ALS最著名的患者,当属理论物理学家霍金(Stephen hawking)。
图1 Stephen Hawking

图片来自(http://www.hawking.org.uk/)


根据患者的这张照片,我们可以观测到,患者坐在轮椅上,这意味着这个疾病会使人丧失运动功能,而他带着一个类似耳麦的东西,这意味着他的语言功能受到了影响,熟悉霍金事迹的小伙伴知道,他确实不能说话,他只能靠一个语音合成装置与别人交流(有兴趣的小伙伴也许可以看出更多的特征)。看过讲述霍金事迹的电影《万物理论》(The Theory of Everything)的小伙伴知道,刚开始的时候,患者只是会无故的跌倒,之后腿不能动,接着手不能写,然后话也不能说,最后眼睛都不能眨,与运动性有关的神经就这样程序性的坏死了,所以这个病又有个名字,叫渐冻人症。

这个疾病离我们也并不遥远。北京大学历史系博士研究生娄滔,从2015年进入北京大学历史系学习,在她还在求学阶段,尚未在学术上有所建树,对社会有所贡献的时候,在2016年1月她确不幸的被诊断出ALS,到年底她的病情已经发展到吃饭,张嘴都无能为力了,最后甚至失去了自主呼吸功能。一位青年,进入了理想的校园,找到了钟情的专业,却遭遇了可怕的病魔,不能继续奋斗,有所作为,于我们同龄人心有戚戚。
关于ALS相关基因突变的研究
这么邪门可怕的疾病,自然引起了医生和生物学家攻克它的强烈愿望。临床研究表明,尽管绝大多数患者的ALS是散发的,比如霍金和娄滔的ALS。有些ALS是家族性遗传的,从家族性遗传的ALS研究开始,利用经典的孟德尔遗传学,在1993年,一个团队发现了一个ALS家系,在这个家系里SOD1基因发生了突变[1],这开启了人们从分子水平研究ALS的先河。接着研究者陆陆续续鉴定出了很多SOD1基因的致病的突变位点,图2展示的是2001年的一篇Nature Review Neuroscience综述上汇总的SOD1肽链上与ALS的突变位点[2]
图2 SOD1肽链上的与ALS相关的突变位点及突变的空间位置[2]


针对这些突变位点,研究者们研究了这些突变可能导致ALS的致病机理。提出了形形色色的假说。比如有理论认为,突变的SOD1蛋白不稳定,容易形成聚集体,SOD1聚集体会导致运动神经元的死亡,从而导致ALS[3, 4]。但是让人疑惑的是,早在1996年,研究人员敲除了小鼠的SOD1基因,发现并没有导致ALS[5],这说明SOD1可能是ALS疾病发展的一个相对下游的基因,可能是更为上游的基因突变导致了ALS。
表1:与ALS相关基因的统计与报道


情况确实如此,与ALS相关的基因,不只是SOD1,表1汇总了目前比较常见的与ALS相关的基因信息[6]。在这么多基因中,有我们很熟悉的编码区域的突变,但是也有出乎我们意料的突变,那就是在2011年应用GWAS和二代测序技术发现位于基因C9orf72非编码外显子和间的内含子上的异常核苷酸六聚体重复序列(GGGGCC)突变。在正常人中GGGGCC只重复出现了2-23次,而在患者中,GGGGCC重复了成百上千次。人们推测其可能的致病机理是,GGGGCC的重复数目的扩大,导致了C9orf72蛋白表达水平的下降,从而引起小胶质细胞的功能异常,而小胶质细胞是神经元周围一类比较重要的细胞。此外,由于重复数目增加,导致了许多多余的sense和anti-sense的转录本,这些转录本会隔离一些RNA结合蛋白或者损伤了核质运输(nucleocytoplasmic transport)从而导致神经元以及周围细胞的异常。
遗传 or 散发
绝大多数ALS是散发性的,也就是不遗传的。,比如霍金和娄滔的ALS,他的父母亲和祖父没有ALS,他的孩子也没有ALS(图3)。尽管我们在遗传性的ALS的研究上已经摆脱了一无所知的状况,但我们还是不清楚散发性的ALS究竟是如何发生的。而且由表1可知,有些散发性的ALS患者,我们也检测出了相应的突变。

对于我们已经清楚了解的基因缺陷所导致的ALS,我们或许可以通过蓬勃发展的基因编辑技术去修复它,对于散发性的ALS,许多科学家正在着力从外界因素如和患者内环境这两方面去了解散发性的ALS是如何发生的。
挑战
2014年由美国波士顿学院(BOSTON COLLEGE)前棒球选手发起的ALS冰桶挑战(IceBucket Challenge)风靡全球,旨在让更多人知道被称为渐冻人症的ALS这一罕见疾病,同时也达到募款帮助治疗的目的,各界大佬纷纷湿身挑战,传递慈善和爱心。
ALS研究的挑战远非冰桶挑战的难度可以比拟,但是如冰桶挑战一样,人们还是充满斗志和信心。全球都在关注ALS,科学家们渴望攻克ALS。在ALS的研究中,仅依靠基因层面的研究是远远不够的,我们还只是了解了ALS的冰山一角。尽管有很多未知的坎尚待跨越,但是我们应该保持乐观和勇气,相信随着研究的深入、技术的进步与全社会的关注,终究会迎来完全攻克ALS的那一天。
图3 Stephen Hawking和他的女儿Lucy Hawking


参考文献

1.Rosen, D.R., et al., Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature, 1993. 362(6415): p. 59-62.

2.Cleveland, D.W. and J.D. Rothstein, From Charcot to Lou Gehrig: deciphering selective motor neuron death in ALS. Nat Rev Neurosci, 2001. 2(11): p. 806-19.

3.Bruijn, L.I., et al., Aggregation and motor neuron toxicity of an ALS-linked SOD1 mutant independent from wild-type SOD1. Science, 1998. 281(5384): p. 1851-4.

4.Boillee, S., et al., Onset and progression in inherited ALS determined by motor neurons and microglia. Science, 2006. 312(5778): p. 1389-92.

5.Reaume, A.G., et al., Motor neurons in Cu/Zn superoxide dismutase-deficient mice develop normally but exhibit enhanced cell death after axonal injury. Nat Genet, 1996. 13(1): p. 43-7.

6.Taylor, J.P., R.H. Brown, Jr., and D.W. Cleveland, Decoding ALS: from genes to mechanism. Nature, 2016. 539(7628): p. 197-206.

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