好消息！病毒基因治疗能恢复糖尿病的正常血糖水平

“也许在不久的将来，I型和II型糖尿病患者就可以进行临床试验了。”...



“这项研究从根本上说是第一次实现了针对自身免疫性糖尿病进行单次干预，就可以维持正常血糖水平的临床转化研究，而且重要的是没有免疫抑制。这项研究中的糖尿病逆转令人印象深刻，而且患者患者进行AAV基因治疗也颇具可行性，因此也许在不久的将来，I型和II型糖尿病患者就可以进行临床试验了。”

I型糖尿病是一种慢性疾病，主要由于免疫系统攻击和破坏胰腺中产生胰岛素的β细胞，导致高血糖。1月4日的一项研究表明，基因治疗方法可以帮助维持功能性β细胞的长期存活，长时间维持血糖正常水平。研究人员利用腺相关病毒（AAV）载体将两种蛋白：Pdx1和MafA输送到小鼠胰腺中，结果证明Pdx1和MafA能将α细胞重编程为功能性的β细胞，生成胰岛素。

这一研究成公布在Cell Stem Cell杂志上，由匹兹堡大学医学院的肖向伟（Xiangwei Xiao，音译）博士和George K. Gittes领导完成。Gittes表示：“这项研究从根本上说是第一次实现了针对自身免疫性糖尿病进行单次干预，就可以维持正常血糖水平的临床转化研究，而且重要的是没有免疫抑制。这项研究中的糖尿病逆转令人印象深刻，而且患者患者进行AAV基因治疗也颇具可行性，因此也许在不久的将来，I型和II型糖尿病患者就可以进行临床试验了。”

全世界大约有9％的成年人患有糖尿病，这会导致严重的健康问题，如心脏病，神经损伤，眼睛疾病和肾脏疾病。糖尿病治疗的一个基本目标就是保存和恢复功能性β细胞，从而补充胰岛素激素水平，确保细胞的能量供给。但是在I型糖尿病患者体内，β细胞替代疗法疗效不佳，这是因为新细胞可能会成为破坏原始细胞的自身免疫力的又一受害者。

解决这个问题的一种方法就是将其他类型细胞重编程为功能性的β样细胞，这样即可以产生胰岛素，但又不同于β细胞，因此不会被免疫系统识别和攻击。

为了探索这种方法的可行性，肖博士等人设计了一种AAV载体，用以运输胰腺蛋白Pdx1和MafA，这两种蛋白主要用于促进β细胞的成熟，增殖和发挥功能。研究人员希望能从胰腺α细胞产生功能性β样细胞，前者是替代β细胞的理想来源：α细胞数量多，β细胞类似，位置合适，这些都有助于重编程。

同时研究人员也比对了正常β细胞和源自α细胞的替代细胞的基因表达模式，证实细胞发生了完整的重编程，然后再将其导入到小鼠中。结果证明，这种基因治疗方法帮助糖尿病小鼠中长时间（约四个月）恢复了正常的血糖水平，新的生成胰岛素的细胞几乎全部来自α细胞。而且，这种方法也成功地从人类α细胞中产生功能性的胰岛素生成细胞。

Gittes说：“病毒基因疗法创造了这些胰岛素生成细胞，这些细胞对自身免疫攻击具有抵抗力，原因在于这些新细胞与正常胰岛素细胞稍有不同，但都能发挥作用。”这一基因治疗策略具有几个重要的特点，因此可以用于临床转化：

首先，研究中使用的AAV载体目前正在进行各种人类基因治疗试验。此外，病毒载体可以通过常规进行的非手术内窥镜程序直接递送至人类胰腺（不过这可能会引起胰腺炎症）。另外，这种方法不会出现免疫抑制，所以患者可以避免相关的副作用，如感染风险增加。

但是目前还存在一个主要的问题，那就是小鼠最终会回到糖尿病状态，这表明这种治疗方法不能代表疾病治疗方法。 Gittes说：“糖尿病的恢复并不是永久的，不过现在一些研究表明小鼠体内进程相对较快，因此小鼠中的4个月可能会是人类的几年。”

目前，研究人员正在灵长类动物检测他们的方法。 “如果我们能够在非人类灵长类动物中取得疗效，那么我们将开始与FDA合作，争取获得在I型和II型糖尿病患者中进行这种病毒基因疗法的批准。”

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