在实现了检查病、开药方后，AI还将告诉你该如何吃药—解读最佳药物组合和给药计量

一种创新的计算方法，可以准确计算免疫抑制剂的剂量。...

2015年1月25日，前航空航天工程师Chih-Ming Ho在加州大学的办公室里，焦急地等待着洛杉矶的电子邮件, 这封电子邮件可能会改变当地肝移植中心病人的命运。Ho与该移植中心的医生们合作，帮助他们给8个重病患者确定正确的免疫抑制剂剂量。免疫抑制有助于防止身体排斥移植的器官，但过高剂量的免疫抑制药物会损害神经系统和肾脏。同时接受器官移植的病人还需经常服用从抗生素和抗真菌药到有助于控制肝病的多种药物。更为复杂的是，移植手术后病人的生理状况每天都会波动，如何给病人准确有效的药物计量一直挑战着医生们的神经。在过去的十年里，Ho进行了深入的研究，他认为他已经找到了一种创新的计算方法，可以准确计算免疫抑制剂的剂量。

他一直在等待的电子邮件会详细说明每位患者接受了多少药物和多少剂量，以及包含各种药物代谢速度的血液测试结果。Ho与合作者（包括他的儿子Dean Ho，加州大学洛杉矶分校的一名生物医学工程师）希望通过在10天内收集的数据，能够预测每个患者需要服用多少药物，并且因此避免副作用。但是，他们并没有以传统的方式来进行这些计算，而是使用了一种新的工具：人工智能。

在结束数据收集后，Ho氏父子及其他合作者终于准备好帮助医生解决难题了。他们利用人工智能方法建立的模型，计算了这次临床实验中4例患者的适宜给药剂量。并以图标的方式分别呈现出四位患者的实验结果，图表显示出一个平滑的“峰值”，清楚地说明了个体的最佳剂量。实验结果表明人工智能可以针对患者有效地给出适宜的剂量。

在后面的几周，Ho及他的合作者们通过持续的收集和分析实验患者的病历报告，从而根据模型和每天的新数据计算出第二天的药品剂量。结果表明，根据Ho等提供的信息进行治疗的病人，比那些依靠医生计算药品剂量的病人，提前三周出院（1）。“我们为提高病人的护理水平感到很欣慰”。Ho补充到。

虽然电脑在医院和实验室很常见，但是使用AI，或者让电脑上像人一样做出决策，还是相对新颖的方法。 AI已经主要被用于诊断，例如，在一张新的X-光片中寻找肿瘤。在这类应用中，电脑需要先吃透几百张癌症器官的图片。医学领域大数据的繁荣，加上使用更复杂的方法训练电脑像人一样处理信息，实现更加准确高效的诊断。近些年来主要的制药公司可以利用AI比以前更快的搜索药物库，寻找有潜力的候选药物。然而，利用人工智能帮助预测病情与药物组合剂量的反应，无论是在药物开发还是临床治疗方面，都才刚刚开始。

虽然药物联合疗法治疗癌症和传染病越来越常见，但研究人员和医生仍然在努力确定有效的药物组合。“我们不再依靠猜测和直觉，”Ho说。现在，像他这样的科研工作者正在开发算法，利用电脑迅速获得某个特定病人对治疗的反应信息，是“一种模拟药物剂量和病人治疗反应的新方式”。实现人工智能可以有多种方式，最常见的方法便是学习。这种方法中，计算机“学习”识别不同分值数据的模式，所以，当一个新的数据点出现时，计算机知道新的信息与哪个模式最匹配。同时人工智能还包括人工神经网络（深度学习），其中人工网络被设计成类似于人脑中神经元的连接方式，以便模拟人脑及思维过程。

AI 为得到最终结果所需获取的信息与传统计算机模型所需信息不同，在标准模型中，生物学家需要知道不同数据集合间的关系。例如，为了追踪蚊子种群对疟疾传播的影响，需要知道蚊子和疟疾的关系。但是对于复杂的活动，例如药物反应依赖好几个因素，包括年龄，体重，基因，蛋白，疾病类型，甚至许多生物学家没有意识到的会对预测药物反应至关重要的因素。所以，检测出这所有的因素之间的确切关系来确定药物如何工作，就变得更加困难。然而，AI却不需要预先知道这些不同的生物因素之间的关系。

人脑也许可以利用传统的统计学模型找出10个差异，但是有了人工智能的计算机可以在更短的时间内筛选出数百万个不同。AI提供的变量的方法使研究人员们能够快速准确地预测药物反应。Chih-Ming Ho利用了他作为航空航天工程师时的概念，即在飞行中遇到气流时的应对方法，来简化药物反应的检测。在复杂的系统中（具有很多不同的组分，很难建模），即使存在对系统的干扰，系统对任何给定干扰的响应方式也可以提取为能够可靠建模的基本方程。人体就是这种复杂的体系。鉴于此，对于一定的扰动，例如移植手术和吞服药片，人体的反应应该可以用一个简单的公式来描述。

Ho从研究气流转到研究微流体，然后又将重点放在对药物的可预测反应上。在实验中，他将六种不同的药物以十种不同的剂量进行不同的组合，然后加到感染疱疹的人细胞系中。实验结果——即每种药物杀死了多少个感染细胞，同时还对健康细胞无害——在每次实验后都被输入计算机，这样计算机就可以学会对药物进行排名，并了解排名背后的模式。在每次实验之后，计算机将剔除不合适的药物与剂量组合，直到经过十几次迭代之后，最成功的药物和剂量组合出现。结果映射到平滑曲线上，其中最高点表示最佳选项；结果离峰越远，药物-剂量组合越不理想。

对暴露于其他病原体如结核病致病菌的细胞以及癌细胞重复该过程之后，出现了另一种模式。无论什么疾病、药物还是细胞系，平滑曲线总是可以用一个简单的代数方程来表示，正如Ho所预测的那样，并且总是需要10到20次迭代才能得到结果(2)。研究小组只需要改变方程中每个患者所特有的数值，并根据每个患者所接受的剂量进行计算，就会得到药物反应的个性化图谱。“我真的很震惊，” Chih-Ming Ho说，“真不敢相信会这么简单。"

从那时起，Ho和他的儿子在30多种不同的疾病设置，以及60多名患者中，测试了这个叫抛物线个性给药( PPD)的程序，其中包括2015年试验中的肝移植患者、感染HIV的病人和正在进行血液肿瘤临床实验的受试者。Ho氏父子目前正在公开爱滋病试验的结果。到目前为止，他们预测药物反应的工作 “没有失误”，Dean Ho说。他补充到，他们的PPD程序迄今为止一直可以规划出最好的药物和剂量的组合方案。

Ho的这个课题组侧重于制定批准药物的治疗方案，而由营养免疫学家Josep Bassaganya -Riera领导的弗吉尼亚理工大学(Virginia Tech)的一个小组，正在利用机器学习的方式来预测人们对实验药物的反应。

在5月份发表的一篇论文中，Bassaganya-Riera和他的同事描述了他们的组合建模算法如何识别被艰难梭状芽胞杆菌感染的患者出现的临床反应(3)。目前对艰难梭状芽胞杆菌的治疗包括使用抗生素，但这也会消灭有益的细菌。而患者往往不喜欢其他治疗方法，如粪便移植。先前在小鼠中的研究证明， NSC61610原型抗炎分子与一种肠道酶即类羊毛硫氨酸合成酶C2 ( lancal 2)结合后，可以抑制艰难梭状芽胞杆菌引起的炎症，也保留了肠内的有益细菌。然而，研究人员并不确定这种新发现的分子是否改进了目前的疗法。

在他们的最新研究中，Bassaganya-Riera和他的同事鉴定了治疗艰难梭状芽胞杆菌感染时的临床反应的细胞和机制特征；这些特征包括T细胞群和微生物群的变化。然后，作者在小鼠中测试NSC61610的治疗效果并记录小鼠的生理特性，以确定动物对这种实验药物的反应。该组合算法将小鼠实验中的治疗特征与目前临床获批药物治疗的患者的特征进行匹配，以预测患者对新药有何反应。例如，这项研究发现，在保存共生有益菌方面，NSC61610优于抗生素和抗毒素抗体，表明这种分子值得进一步检测——这次是在病人身上。“我的专业观点是，这种类型的模型允许我们只用三四天就可以模拟那些需要几个月或几年时间完成的实验。弗吉尼亚理工大学生物复合研究所营养免疫学和分子医学实验室主任，同时也是这项研究的资深作者Bassaganya-Riera说。

他说，如果没有机器学习，团队将被迫只能选择两三个特征进行比较来确定药物反应。机器学习允许他们研究多达52个参数。“每个人都会有自己的特定参数集，我们需要理解这种独特的特征组合意味着什么，而不是分析每个个体的特征。机器学习帮助我们做到这一点，”他说。bassaganya - Riera的公司Landos 生物医药，计划在2018年下半年开始一期临床试验，在克罗恩病患者中测试lancal 2激活药物的候选药BT – 11。（克罗恩病又名局限性肠炎，是一种慢性、复发性、原因不明的肠道炎症性疾病）。利用人工智能挖掘已有的临床数据库也可以提供药物相互作用的重要线索。堪萨斯大学医学中心，生物信息学专家刘梅和她的团队通过挖掘美国食品药品管理局的副作用报告系统( FDA Adverse Event Reporting System FAERS)中的数据后，他们发现了药物相互作用的副作用(4)。

刘和她的团队修改了一个被称为关联性发现或挖掘( AR)的AI算法，从而创建另一个改进算法，该算法允许计算机不仅识别药物的阴性症状，而且将药物与副作用症状也创建关系。该算法将0和1之间的值分配给它标识的因果关系。值越接近1，药物组合引起给定症状的可能性越强。该小组检索了7700多种药物和近11600个副作用。 “机器学习让我们能够高效地探索如此大的数据量，”刘梅说，而这样的工作人工来做将是极其冗繁乏味也不准确的。

与传统的AR方法相比，该小组的技术建议加倍样本之间因果关系的数量。她补充说，研究小组非正式的验证了结果，他们请医生检查100个算法的结果，看看在临床上是否也观察到了模型所确定的副作用，例如一种叫做华法林的血液稀释剂与阿司匹林相互作用时是否导致出血。刘说，该系统在可靠地用于临床决策之前，还需要进行微调。但她的团队的下一步是通过电子病历中包含的副作用和处方信息进行数据挖掘。电子病历中包含了很多关于医生处方以及他们观察到的副作用信息。刘补充道，这些信息的粒度——例如特定药物的确切剂量——将带来更精确的算法。

与此同时，加利福尼亚旧金山大学的神经学家Adam Ferguson正在利用人工智更好地理解脊髓和创伤性脑损伤。他首先回顾了其他研究小组的三项大鼠研究，旨在研究三种可能的治疗创伤性脑损伤( TBI)的方法中哪一种是最好的。然而，那些科研小组未能得出有意义的结论，因为用于测试的数据点数量巨大。Ferguson说:“我们可以收集一大堆数据，但它增长得非常快，超出了人类的理解能力。”

Ferguson和他的同事们在2月份发表的一项研究中使用了前述提到的三项研究中的数据，并应用人工智能技术来探索在啮齿动物模型（5）中哪种疗法对于TBI最有效。他们必须克服的一个挑战是评估大脑损伤的常规程度标准，即按照给定的程度标准，一个数字代表一种症状或一种症状的严重性。Ferguson的团队使用人工神经网络进行计算，将这些程度测量标准转换成简单的数字，从而确定损伤程度与可能决定药物反应的所有生物因素之间的关系。 “当我们用这种方法时，我们确定了这些药物的作用，如果没有人工智能，这是很难做到的。“  Ferguson 说。

许多科学家仍然不知道要找的方法需要达到何种程度才算是帮助病人实现了理想的康复，这使事情变得复杂。Ferguson说。“老鼠接受治疗后状况会变得好一些，但我们不知道‘身体好一些了’是什么样子，”他说。“我们让机器学习算法告诉我们什么是‘身体好一些了’。机器运行计算和模型使研究人员能够首先确定哪些特征代表“身体好一些了”——例如病变组织的大小、运动能力、记忆能力等，随后对老鼠的康复程度进行量化评分。一旦机器计算出这个分数，研究小组就可以对之前研究中测试过的三种疗法的可能组合进行测量和排序，以确定哪种疗法组合可以实现计算机评分为“身体好一些了”的特征。

他们发现，在前述三项研究的大鼠实验里，混合使用一种叫做米诺环素的抗炎剂和lm1a - 31的分子(一种有助于支持和维持神经组织的分子)，是促进外伤性脑损伤（TBI）恢复的最佳药物方案。研究小组还发现，受伤至少一个星期后才开始物理治疗，可以促进损伤后恢复。Ferguson解释说，尽管三项临床前研究已经收集并且正确地排布了数据，但作者有太多的潜在变量要考虑来理解数据。 “机器很快就完成了这些工作，完成了原本需要1000个博后完成的工作”。 Ferguson说, “这是一种突破复杂性，使找寻事物变得简单的方法。"对于那些利用人工智能来解读大规模数据的人来说，一个主要挑战是确保用于预测治疗反应的数据质量。 “起关键作用的是数据及其来源。” 斯坦福大学的医生和医学信息学研究人员 Jonathan Chen说，“如果你没有一个好的数据源，结果是什么都无关紧要了。”

Chen补充说，尽管人工智能的显著特点是它能在不需要先验知识的情况下进行预测，但这些结果可能并不总能转化为可操作的疗法。例如，一种算法发现，被叫到病房的牧师可能将预示着病人的死亡（6）。当然，这更有可能是因为病人在接近死亡时往往会找牧师，但这并不是说把牧师从病房中驱逐出来，就可以挽救病人的生命。

Chen提醒人们不要过度在医学上使用人工智能，但他和一位同事也敦促科学家们不要在这种方法刚出现失败的苗头时就放弃这种方法（7）。例如，尽管基因组学被夸大了，但这一领域的缺点并没有阻止科学家们追求这一技术并研究其优点。在人工智能方面，Chen也敦促大家保持同样的乐观态度。Ferguson说，就像显微镜如何被一个经验丰富的病理学家更好的使用一样，我们需要更加智慧灵活地使用人工智能。“它扩展了科学家的能力边界，使我们能够更好的探索数据背后隐含的智慧，但并不能取代科学家的专业能力。“

参考文献

1 Zarrinpar, A. et al. Sci. Transl. Med. 8, 333ra49 (2016).

2 Wong, P.K. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105, 5105–5110 (2008).

3 Leber, A. et al. Artif. Intell. Med. 78, 1–13 (2017).

4 Cai, R. et al. Artif. Intell. Med. 76, 7–15 (2017).

5 Haefeli, J. et al. Sci. Rep. http://dx.doi.org/10.1038/ srep42474 (2017).

6 Choi, P.J., Curlin, F.A. & Cox, C.E. J. Pain Symptom Manage. 50, 501–506 (2015).

7 Chen, J.H. & Asch, S.M. N. Eng. J. Med. 376, 2507– 2509 (2017).将门是一家专注于发掘及加速技术创新激活商业价值的创业公司的创投机构。将门投资基金专注于投资通过技术创新激活商业场景，实现商业价值的初创企业，关注技术领域包括机器智能、物联网、自然人机交互、企业计算。

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