着力规范、夯实基础，迎接肿瘤免疫治疗的中国元年

3月16日，中国临床肿瘤学会(CSCO)第二届全国肿瘤免疫治疗高峰论坛在重庆顺利拉开帷幕。...

3月16日，中国临床肿瘤学会(CSCO)第二届全国肿瘤免疫治疗高峰论坛在重庆顺利拉开帷幕。2018年，中国将迎来肺癌领域的首个免疫治疗药物，有望开启肿瘤治疗的新纪元。本次大会的主题为“肿瘤免疫治疗的中国元年”，大会现场群英荟萃、精彩纷呈，众多专家学者对各肿瘤领域的免疫治疗进行了深入讨论。与此同时，在与各大专业媒体面对面的过程中，CSCO免疫治疗专家委员会主任委员、解放军济南军区总医院副院长王宝成教授和解放军第307医院全军肿瘤中心肺部肿瘤科刘晓晴教授分别就CSCO免疫治疗专家委员会在“中国元年”的工作重点，以及肺癌免疫治疗的现状、进展及未来做了深入介绍。今年是肿瘤免疫治疗的中国元年，我们将会迎来国内第一个免疫检查点抑制剂药物的获批，有望为非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来新的治疗选择。随着2015年第一个PD-1抑制剂进入临床，全球恶性肿瘤治疗进入了免疫治疗新时代，也给NSCLC患者带来了显著的生存获益。

“晚期NSCLC既往的5年总生存率小于5%，而CA209-003 研究的5年随访数据显示，接受nivolumab治疗的经治晚期NSCLC患者的5年总生存率可达16%，且涵盖的是不同PD-L1表达水平以及肿瘤组织学类型（鳞癌和非鳞癌）的患者。III期的CheckMate017/057研究也提示，鳞癌、非鳞癌患者的nivolumab二线治疗的3年生存率可达16%和18%，这是一个非常了不起的进步。”刘晓晴教授用大型研究的临床数据肯定了免疫治疗的长期生存优势。

“在这种全新的治疗方式上市之前，我们一定要做足准备。免疫治疗药物在机制上区别于传统的化疗和靶向治疗，也有着独特的治疗反应特征和不同的不良反应谱。因此，当下的疗效评估终点、治疗反应评价标准和不良反应管理方法等可能都要重新考量，所以必须在药物上市之前，向我们的医护人员、患者及其家属普及、宣教免疫治疗的相关知识。”王宝成教授指出。

关于肿瘤科医生应该如何做好准备，王宝成教授认为：“首先，肿瘤医生需要充分了解免疫基本原理，在这个基础上，掌握如何选择免疫治疗药物、如何挑选适宜人群。此外，由于免疫治疗药物机制复杂，且患者的期待很高，因此在给患者正式进行免疫治疗之前，医护人员要与患者充分沟通，治疗之后的整个全程管理也要加强，这就要求对医护人员加强免疫治疗不良反应管理的知识教育，包括如何与患者良好沟通。因此，我们启动了‘免疫治疗规范化管理项目’，帮助相关人员夯实基础，为未来药物的上市提前做好准备。”关于去年正式启动的“免疫治疗规范化管理项目”，王宝成教授提到：“这个项目启动后，我们就开始积极筹划，遴选第一批合作机构是落实推广‘免疫治疗规范化管理项目’的第一个措施；还有编写教材大纲、制定培训计划、制作宣教幻灯课件等，这些到目前为止都已经顺利推进。这个合作项目最大的意义，就是要通过全国大范围、大规模、多层次的巡讲把最规范、最科学、最标准的知识和技术普及给医护人员。”

王宝成教授介绍道：“全国巡讲包括理论和实践操作培训，五六月份将在全国范围内分成六个大区陆续开展培训。非沿海地区需要多次深入基层进行进一步的宣教，同时会根据基层医生的实际需求，量身定制培训计划。与此同时，专委会还会组织青年学者赴海外在有免疫治疗实践经验的医院进行短期进修培训，让他们知道怎样选择病人、怎样治疗、怎样给药，怎样处理一般毒副反应和相应情况，加深感性认知。”

王宝成教授还感谢了对该项目做出贡献和支持的单位、专家，他谈到：“很多专家在编制教材、制定规则等方面付出了宝贵的时间和精力，贡献了力量。而这个项目也同时得到了包括百时美施贵宝等在内的很多团体会员单位的支持，在全国巡回培训、规范化管理项目推进等方面提供了大力支持，通过学企协作将全球实践经验带入中国，共同将中国免疫治疗推上新高度。”在本次大会开幕式上，CSCO免疫治疗专家委员会向八所医院进行了合作机构授牌，包括中国人民解放军八一医院、北京大学肿瘤医院、中山大学肿瘤防治中心、复旦大学附属肿瘤医院、新桥医院、济南军区总医院、上海市东方医院、南方医科大学肿瘤中心。

王宝成教授介绍了CSCO免疫治疗专家委员会合作机构的主要概念及目的：“以医院或大规模科室为基础，阐述免疫治疗相关知识、技术，帮助医护人员在实际工作中做出正确选择，选择合适的病人，处方合适的药物，使I-O治疗药物在肿瘤治疗过程当中发挥最好的作用。”

王宝成教授还指出，这些合作机构的中心任务主要有三点：“第一，进行理论培训的示范。这八家机构是经过国际多中心免疫治疗验证的单位，有丰富的经验，加起来的病例数超几千例，具有很好的示范作用。第二，把经验进一步介绍出去。第三，也是非常重要的一个任务，收集肿瘤免疫治疗药物上市后的真实世界数据。药物在真实世界应用过程的数据收集是非常重要的。因此要重点培养三个层次的人员，首先是医生，其次是护理人员，再次是信息收集员，我们会逐渐丰富工作内容，进一步完善这些方面。”刘晓晴教授指出，目前免疫治疗还存在很多问题和挑战：“虽然很多患者接受免疫治疗以后获益非常明显，但无论在一线、二线或者维持治疗中，获益的有效率或获益时间还是较为有限，距离医生和患者的期望值仍有一段距离，免疫治疗还需进一步优化。

第一个可能的优化策略是患者的筛选：我们已看到在有效人群的筛选方面，至少目前有两个生物标志物是值得关注的：一是PD-L1表达，在NSCLC二线治疗中，对于非鳞癌患者，PD-L1表达越高，临床获益越多。经过PD-L1筛选，阳性人群（PD-L1≥1%）获益更多，CheckMate 057这一唯一专门针对非鳞癌二线治疗的研究显示：在PD-L1阳性的人群，PD-1抑制剂的治疗其ORR明显提高（对比化疗，为31% vs 12%），中位OS比化疗延长8.2个月（对比化疗，为17.2个月 vs 9个月），3年生存率明显提高（对比化疗，为26% vs 10%）；而在鳞癌，CheckMate 017这一唯一专门针对鳞癌二线治疗的研究也提示：鳞癌是免疫治疗的优势人群，无论PD-L1表达与否，都能获得长期生存获益，3年生存率可达16%。

另一个是肿瘤突变负荷（TMB）。在对一线治疗的CheckMate 026研究进行回顾性研究时，看到在一些高TMB的患者中，有很大的获益趋势。而即将公布的III期临床研究CheckMate 227也提示，在高TMB的NSCLC患者一线治疗中，nivolumab 与 ipilimumab联合治疗较化疗在无进展生存期（PFS）上更具优势。因此TMB有望成为一个重要的、可以筛选出获益人群的生物标志物。未来在探索性研究中，可能还有很多工作需要进行，甚至多个生物标志物联合检测，来助力免疫治疗更加精准地筛选出获益人群。

第二个可能的优化策略是免疫联合治疗。虽然有很多患者在接受单药免疫治疗以后获益非常明显，但我们也看到，无论在一线、二线或者在维持治疗中，只是部分患者的获益，对这样一个非常有效的治疗，希望进一步优化它，能让更多患者从这种治疗更多获益。

因此，免疫联合治疗是目前研发的核心策略。免疫联合治疗具有相应的生物学理论基础及相关的前期临床探索证据提示。我们知道部分‘冷肿瘤’患者单独使用PD-1/PD-L1抑制剂可能达不到预期的疗效。对于这部分患者，正在尝试联合化疗、放疗等常规治疗手段，使被杀伤的肿瘤细胞释放肿瘤抗原；或者联合其他免疫治疗方式，如CTLA-4抑制剂，让更多的T细胞活化，使‘冷肿瘤’转变成‘热肿瘤’，在这个基础上，我们再联合PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗可能能让更广的人群实现长期生存。

因此，免疫治疗怎样进行一种科学、合理、有效的联合，以发挥免疫治疗最大的疗效也是值得我们在未来、或者在目前的临床实践里面重点关注或者着重解决的问题。当然，未来的免疫联合治疗急需探索和进一步解决的问题还有很多，包括联合方式的选择(序贯、同步、维持)、联合的剂量和最佳时机、毒性管理及药物经济学评价等。”

王宝成教授补充道：“生物标志物的检测，目前仍处于初级阶段，现在的检测方法不灵敏、不特异、不稳定、不全面，很像盲人摸象。更加令我们担忧的是目前国内的检测水平，生物标志物的检测还有很长的路要走。”王宝成教授、刘晓晴教授均期待未来能挑选出更多的获益人群，有更好的、更加精准的生物标志物作为指导，能识别出获益人群和超进展患者；同时也期待药物上市后尽快纳入医保，让患者用好药、好用药。

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