F5000巡礼∣中国肝癌发病趋势和一级预防

F5000巡礼（一）...

中国肝癌发病趋势和一级预防

陈建国

启东肝癌防治研究所

临床肝胆病杂志 , 2012 , 28 (4) : 256-260.

原发性肝癌是全球最常见的癌症，发病率有特别大的地理变异，约82%的病例发生在发展中（欠发达）国家，特别是东亚、北亚和南亚，撒哈拉南部的非洲国家；而中亚和西亚，北欧和东欧是肝癌的低发区。全球原发性肝癌发病率位居癌症发病之第6位（男性第5位，女性第7位），由于肝癌有较高的致死率，因此其死亡率位居癌症死亡之第3位（男性第2位，女性第6位）。在发展中国家，男女性肝癌的发病率分别位居第3位和第6位，死亡率分别位居第2位和第5位。

全球肝癌发病率趋势

发病（死亡）率

目前全球估计的每年新病例发生数约为74.83万人，其中男性发病52.24万人，女性发病22.59万人。全球每年肝癌死亡69.59万人，其中男性死亡47.83万人，女性死亡21.76万人。 其中欠发达国家每年的新病例发生数就高达62.67万人（男性44.07万人，女性18.60万人），死亡58.06万人（男性40.29万人，女性17.77万人）。

根据GloboCan 2008资料，全球肝癌男性发病率平均为15.4/10万，其中发达国家为13.9/10万，欠发达国家为15.7/10万；世界人口标化率（世标率）分别为16.0/10万、8.2/10万及18.9/10万，欠发达国家显著高于发达国家。全球女性肝癌发病率平均为6.8/10万，其中发达国家为6.4/10万，欠发达国家为6.9/10万；世标率分别为6.0/10万、2.7/10万及7.6/10万，欠发达国家亦显著高于发达国家。

发病顺位

在全球184个国家和地区中，肝癌发病率最高的国家大多在亚洲，其次为非洲、欧洲，而大洋洲国家较低，美洲国家最低。

全球肝癌发病男性排名前3的国家为蒙古（69.6/10万）、韩国（47.9/10万）和泰国（43.00/10万）；女性排名前3的国家分别是蒙古（49.8/10万）、泰国（22.9/10万）和日本（20.2/10万）。但发病率最低（＜0.7/10万）的三个国家伊拉克、叙利亚和马尔代夫，也都在亚洲。

中国肝癌发病率在184个国家或地区中男性排列在第5位，女性排在第6位；而肝癌死亡率男性排列在第2位，女性排在第5位（以上数据台湾地区除外）。

上升趋势

全球范围内肝癌是否在上升尚有争议。美国男性肝癌的死亡率在20世纪30年代到70年代之间呈不断上升趋势，之后趋势稳定，但近期稍有增加。澳大利亚新南威尔士州1972~2006年发病资料显示，男性肝癌标化率从初期的2/10万上升到2006年的8.4/10万；女性则从0.5/10万上升到3.2/10万。

有报道显示部分国家和地区过去数10年中肝癌总的趋势似有下降，例如日本福井县从1984~1996年，男性肝癌发病率呈现升高趋势（年均变化百分比APC=2.87%），但从1996~2004年，呈现下降趋势（APC=-3.90%）；日本1975~1986年、1986~1995年和1995~2002年男性肝癌发病率的APC分别为6.60%、1.46%和-3.18%；男性肝癌死亡率也有类似的下降趋势。

由于肝癌粗死亡率受人群老龄化的影响较大，而全球老年人口，特别是发展中国家老年人口的增加将更为迅猛，因此预计全球肝癌的发病（死亡）绝对数会进一步上升；有学者估计到2030年，将增加60%。

中国肝癌发病率趋势

发病（死亡）顺位

在我国，肝癌是危害居民生命健康的前3位最主要恶性肿瘤之一。据全国三次死亡回顾调查结果，1973~1975年、1990~1992年及2004~2005年全国肝癌在全部恶性肿瘤死亡中的顺位分别为第3位、第2位及第2位。三次调查显示我国70年代、90年代及本世纪初的肝癌粗死亡率分别为10.75/10万、20.37/10万和26.26/10万；中国人口标化率（中标率）分别为11.00/10万、17.83/10万和17.86/10万；世标率分别为13.90/10万、22.99/10万和23.48/10万。

发病（死亡）率

根据全国32个癌症登记处2003~2007年的年报资料，我国肝癌发病率为26.68/10万（男性为39.42/10万，女性为13.63/10万），中标率和世标率分别为14.54/10万和20.93/10万。在所有癌症发病中仅次于肺癌居第2位，占10.03%。

我国肝癌死亡率为25.03/10万（男性为36.41/10万，女性为13.37/10万），中标率和世标率分别为13.29/10万和17.45/10万。在所有癌症死亡中也仅次于肺癌而列第2位，但所占比例上升到14.56%。

我国2010年全国普查人口为13.4亿人（台湾地区未包括），据2003~2007年肝癌发病率和死亡率水平，估计我国每年肝癌发病36万人、死亡35万人。

GloboCan 2008中采用中国部分登记点的资料，根据发病率和死亡率分别为29.9/10万和27.7/10万作推算，估计我国每年肝癌的发病和死亡人数分别为40.2万和37.2万。

城乡差别

2003~2007年中国城市地区肝癌发病率为23.91/10万（男性35.43/10万，女性12.04/10万）；而农村地区肝癌发病率为36.15/10万（男性53.22/10万，女性18.99/10万）。城市和农村肝癌的中标率分别为12.53/10万和22.38/10万，世标率分别为18.14/10万和31.86/10万，城乡发病率差距较大。

城市地区肝癌死亡率为22.39/10万（男性32.51/10万，女性11.97/10万）；农村地区肝癌死亡率为34.05/10万（男性49.93/10万，女性18.08/10万）。城市和农村肝癌的中标率分别为11.30/10万和20.96/10万，世标率分别为14.96/10万和27.11/10万。

此外，我国城市与农村肝癌的发病占全部恶性肿瘤发病的比例分别为8.83%和14.51%，死亡占全部恶性肿瘤死亡的比例分别为13.46%和17.87%。以上资料显示我国肝癌发病和死亡的城乡差距较大；肝癌对农村主要劳动力的危险更甚。

发病趋势

全国肝癌发病与死亡趋势的评价尚缺乏翔实的资料。但基于我国三次的回顾调查，显示现有资料与前30年资料比，肝癌死亡率及标化率有所上升。但最近20多年来，北京的肝癌发病率相对平稳，上海的肝癌发病率和死亡率呈明显的下降趋势；而启东的资料未显示发病（死亡）率明确的升降趋势。

根据启东1973~2002年的30年资料，显示肝癌发病率、标化发病率有上升趋势，APC分别为1.58%与0.41%；但用时期分析及出生队列分析的方法，均显示启东地区青年人肝癌已经出现明确的下降趋势。在扶绥，1974~2003年期间肝癌的发病率变化不明显，但在0~34岁及35~44岁年龄组, 1984~1993年及1994~2003年的发病率比1974~1983年有显著的下降。

中国逐步进入老龄化社会，即使将来肝癌的标化发病率能够实现缓慢下降，但必然会经历一个由于老年人口的增加而导致发病绝对数不断增加的过程。

中国肝癌的主要病因

关于肝癌的主要危险因素，目前划分为3类，一是确认的因素，例如HBV、HCV、黄曲霉毒素（AF）等；二是很可能的因素，诸如糖尿病、遗传性代谢性障碍—α-抗胰蛋白酶缺乏、各种原因的肝硬化等；三是有可能的因素，诸如缺乏蔬菜摄入、口服避孕药、电离辐射、三氯乙烯暴露等。我国近期对于肝癌主要病因HBV感染、AF污染以及HCV感染等认识的进展如下。

HBV

在启东通过对乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带者进行长达31年观察，发现携带者中发生肝癌的相对危险度（RR）为非携带者的11.70倍（其中男性12.30，女性10.46）；综合HBsAg和性别两个因素，男性携带者的肝癌发生率，相对于女性非携带者，RR可达37.76倍。目前认为HBV引起肝癌可能通过间接通路（坏死性炎症及再生性损伤）和直接通路（通过将DNA整合到宿主基因组）而起作用。

黄曲霉毒素

在启东的一项人群队列研究中，发现发病前8个月的尿液中可以检测到AFB1代谢产物AFM1，＞3.6 ng/L者发生肝癌的RR为对照的3.3倍。在上海一个18 244人群规模的队列研究中，则发现HBV感染与AFB1两因素有协同致癌作用，HBsAg阳性及AFB1暴露两因素皆存在时发生肝癌的RR为皆阴性者的59.4倍。在台湾的研究中，也得到了类似的结果，确认AF和HBV两者存在“化学-病毒”交互作用。

HCV

在全球范围，HCV是肝癌的主要病因，但在中国是否是主要的危险因素，尚不能一概而论。在日本等国家，其病因学作用十分明显，HCV感染在肝癌病例中可高达80%~90%。

在中国，HCV流行率平均为3.2%，而四川、青海、宁夏、甘肃、黑龙江和北京等地，HCV流行率只有0.58%。

曾有文献认为中国大陆肝癌病例中，由HCV感染引起的可能在5.4%~33%之间，香港为7.3%，而台湾为20%~30%。我国河南地区HCV感染与肝癌发生的OR为2.57 (95%CI：0.57~12.03)，而海门地区的OR为0.77 (95%CI: 0.19~3.18)。启东和扶绥等HBV感染率相对较高的地区，HCV所起的病因作用可能更小。在人群中的HCV检出率只有1%~2%，在肝癌病例中的检出率也只有5%；最近一项病例对照研究发现人群中的HCV感染率仅为0.94% (0.45%~1.97%)。

其他因素

在广西进行的一项以医院为基础的500例肝癌患者和500例非肿瘤患者的病例对照研究，显示HBV感染、肝癌家族史、糖尿病、食鱼生、饮酒、常用药物、经济收入差、精神压抑和B血型为广西肝癌高发区肝癌的主要危险因素，病因分值分别为0.725、0.186、0.119、0.486、0.385、0.438、0.277、0.607、0.299；交互作用的病因分值分别为0.736、0.643、0.849、0.551、0.592、0.618、0.902、0.577。

中国肝癌的一级预防

肝癌的一级预防主要针对上述主要危险因素HBV及AF。目前最终的措施主要落实到乙型肝炎的控制、AF的控制以及化学预防上。

控制乙型肝炎

全球约有3亿HBV携带者，全球控制HBV的感染在技术上是可行的，但在实施乙型肝炎疫苗预防接种在社会、经济上还会遇到很多的困难。在2006年全球出生的1.35亿儿童中，有6200万出生在HBV高度流行的地区。全球193个国家中，有162个（84%）国家已经把新生儿乙型肝炎疫苗接种纳入免疫计划；有81个国家（42%）在儿童出生24 h内接种乙型肝炎疫苗。韩国实现全民乙型肝炎疫苗接种后，学龄前儿童中的HBsAg阳性率已经降至1%之下。

我国的儿童乙型肝炎疫苗接种，东中西部地区存在较大的差别。据卫生部2001~2003年资料，东部、中部及西部儿童三针全程接种的比例分别为94.1%、91.8%及68.0%。2006年全国乙型肝炎流行病学调查显示我国1~59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg携带率仅为0.96%。据此估计，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。

在台湾、西安、启东等地的研究证明，三针乙型肝炎疫苗全程接种后的免疫保护时间至少可达20年以上，这就为青少年时期提供了足够的长期免疫保护的时间和空间。人们期望通过新生儿乙型肝炎疫苗的普遍接种最终能体现出肝癌发病率的下降。启东肝癌高发区现场有随机对照的新生儿乙型肝炎疫苗免疫接种试验开始于1983年的预试验，1985~1990年间免疫队列及对照队列规模各达到4万多人。根据启东肝癌的年龄分布，30岁以后的发病率迅速上升，因此对这些免疫接种对象开展长期的随访监测，才有可能看到其发病率的显著下降。近年，启东地区青年人肝癌发病率的下降，可能已经预示着未来30岁以上肝癌发病率的进一步的下降。

控制AF

控制AF的摄入是重要的预防措施，它涉及个体水平和社区水平的措施。社区水平的干预方法涉及收获前及收获后的措施，而个体水平的干预包括膳食的改变以避免污染食物的摄入或化学预防以降低AF一旦摄入后的毒性。由于AF主要污染玉米、花生等作物，因此防止粮食霉变、减少污染食物的摄入量甚至改变饮食习惯是最好的预防方法。

以启东为例：启东居民历史上（80年代以前）主粮以玉米为主，而由于当地气候潮湿，玉米霉变率高；AFB1污染率为35%~98%；而大米中均未检出，说明食用大米可以大大地减少AFB1的摄入。因此在社区水平上，控制AFB1的摄入是最根本的措施。从80年代中后期起，启东居民的膳食结构发生了很大的变化：根据抽样调查，1986年启东居民以大米为主食的已占97.4%，1997年已达99.2%；居民全年口粮中食用玉米的比例仅占0.5%,此举必将影响和降低启东将来的肝癌发病率水平。在启东的一项队列嵌式病例对照研究中，已经发现启东病例和对照中的AF加合物水平有所下降，说明该队列人群中的AF的摄入水平已大大降低。

化学预防

以启东为代表的肝癌防治现场，在过去的十多年中，已经开展了多项针对AF的化学预防研究。

吡噻硫酮（oltipraz）

也称为“奥体普拉”，本是一种抗血吸虫药，后发现其也是一种去致癌作用酶的诱导剂，例如谷胱甘肽S转移酶(GST)与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）。吡噻硫酮是潜在的抗癌物质，它可改变终致癌物—AFB1-8，9-环氧化物形成的通路，直接调节与DNA共价结合的能力；诱导AFII相解毒反应酶GST的活性，促进谷胱甘肽与AFB1-8, 9-环氧化物的结合，增加硫醇尿酸（NAC）形式的排出，从而减少了DNA加合物的形成；它也可影响AF I相反应酶类，尤其是细胞色素P450类的活性，可减少AFB1-8, 9-环氧化物和羟化产物AFM1的形成。这些化学预防剂可以通过降低AF向致癌形式代谢及增加其解毒途径而降低AF的生物学作用。在启东用吡噻硫酮对34 名成年人进行了为期8周的人群干预研究，在每周接受500 mg剂量吡噻硫酮者中，在服药第2个月后，观察到AF加合物水平的显著的降低(P= 0.001)；持续到13周的线性回归模型仍能确认这种生物标志物的下降。

叶绿酸（CHL）

CHL是叶绿素（叶绿索,Chl）的衍生物（叶绿素中的镁被替换为铜，且叶绿醇消失）；其叶绿素铜复合物过去常被用作去除老年患者体臭的药物。Chl广泛存在于绿色和叶状蔬菜中，菠菜中的含量可以高达5.7%, 干重可达2%。CHL和Chl的癌症化学预防特性首先是在虹鳟鱼的AFB1致肝癌作用抑制实验中发现的。叶绿酸与AF可形成共价结合的复合物，在体外与肝微粒体共同培养可减少AF I相代谢产物的形成。

根据这些研究结果，在启东进行了一项随机的、双盲的、有安慰剂对照的化学预防试验：180名启东健康成人被随机分入到叶绿酸（CHL）或安慰剂组中，服用剂量为100 mg、一日3次连服4个月。收集3个月的尿样，观察AF-N7-鸟嘌呤代谢的变化。用AF-DNA加合物排泄水平作为AF生物有效剂量的生物标志物。在169个尿样中检测到105份有AF-N7-鸟嘌呤。每日3次服用叶绿酸者与服用安慰剂者相比，尿中AF-N7-鸟嘌呤水平可下降55%（P= 0.036）。

西兰花苗（broccoli sprout）

制剂西兰花属于十字花科（cruciferae）蔬菜，富含硫代葡萄糖甙（glucosinolate）。硫代葡萄糖甙可以通过黑芥子硫苷酶（myrosinase）或者由人类的肠道菌群水解，可形成异硫氰酸盐莱菔硫烷（isothiocyanate sulforaphane），即萝卜硫素（SFR）——一种潜在的诱导剂和抗癌物，对多种肿瘤细胞株具有较好的抗癌活性,  并在实验鼠中显示无种系和性别差异 。

在启东设计了一项200名成年人参加的随机对照研究，参加者经过筛查，经过3 d的绿叶蔬菜限食后，每天晚饭前服用含相当于400 μmol萝卜甙（glucoraphanin, GRR）的125 ml剂量的西兰花苗（broccoli sprout）饮料，连续2周。此间仍然限食绿叶蔬菜，每天采集尿样用作分析。研究表明，饮用含硫代葡萄糖甙之西兰花饮料者尿中的二硫代氨基甲酸盐（SFR的代谢物）和AF加合物的排泄水平呈负相关，证明西兰花苗饮料的预防作用。进一步的交叉临床试验则研究了萝卜甙（GRR）和萝卜硫素（SFR）不同剂量给药途径的药代动力学，证明可以促使污染代谢物从尿中排出增加20%~50%。目前，300人参加的扩大的西兰花苗饮料摄入方式的人群干预试验，仍在实施中。

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