3,4’,5-三羟基芪纳米分散体的连续化合成工艺研究

本文采用豪迈化工自主研发的伞形微通道反应器进行小粒径3,4’,5-三羟基芪纳米分散体的合成研究，有效提高了3,4’,5-三羟基芪的体外溶出性能，为其连续化合成工艺放大提供了依据。...





引言

3,4’,5-三羟基芪，又称为3,4’,5-三羟基二苯乙烯、芪三酚等，是一种生物性很强的天然多酚类物质[1]，是肿瘤的化学预防剂，也是对降低血小板聚集，预防和治疗动脉粥样硬化、心脑血管疾病的化学预防剂。但由于其水溶性差、不易被人体吸收、生物利用率低，难以发挥其潜在的应用价值，而将其制成纳米分散体可以有效的改善药物的水溶性，提高其溶出速率，促进药物吸收，提高生物利用度。

纳米药物分散体由纳米药物颗粒及稳定剂组成，其最常用的制备方法为液相沉淀法中的反溶剂沉淀法，其优势主要表现为合成的纳米药物颗粒均一、外形美观、尺寸较小等，运用此法制备药物纳米分散体是一个快速反应过程，它对制备过程的精确可控、微观混合效果要求较高，微通道反应器正好能发挥其优势：操作简单、易于精确控制、微观混合较好、放大效应小等[2]，实现纳米药物颗粒的精确可控合成[3]。

1 实验研究

1.1实验原料和仪器设备

(1)实验原料：3,4’,5-三羟基芪（AR）98%、十二烷基硫酸钠（AR）95%、聚乙烯吡咯烷酮（GR）、乙醇、去离子水等。

(2)仪器设备：自制伞形微通道反应器及其配套进料（计量泵）、换热设备（加热制冷一体机）、自制文丘里喷射器装置、分析检测设备（激光粒度仪）。

1.2实验方法

运用伞形微通道反应器合成3,4’,5-三羟基芪纳米分散体。具体步骤如下：

1、称取一定配比的原料3,4’,5-三羟基芪和辅料聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠，将3,4’,5-三羟基芪溶于乙醇中，将聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠溶于去离子水中，制成溶液；

2、设定好换热设备一体机的温度，并开启循环，待系统达到设定的反应温度后，开始进料；

3、用双柱塞平流泵分别控制原料3,4’,5-三羟基芪溶液和辅料聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠溶液的进料流量，稳定一定时间后，在出料口收集3,4’,5-三羟基芪纳米分散体料液；

4、将微反出口收集的3,4’,5-三羟基芪纳米分散体料液用另一个隔膜泵以恒定的速率抽入文丘里喷射器入口，设定好加热温度和空气流速，料液经过文丘里喷射器循环几次后，出来可收集3,4’,5-三羟基芪纳米分散体固体粉末。

1.3分析与表征

将3,4’,5-三羟基芪纳米分散体分散在水中，超声使其分散均匀，取部分样品，使用激光粒度仪进行粒径检测，测其平均粒径。

2 结果与讨论

2.1进料比对粒径的影响

分别用不同的进料比（3,4’,5-三羟基芪溶液：反溶剂水溶液分别为1:5、1:10、1:15、1:20、1:25）进行3,4’,5-三羟基芪纳米分散体的制备，得到如下数据表格。

可以看出，当进料比为1:15时，制得的3,4’,5-三羟基芪纳米分散体的粒径最小，为144nm。

2.2进料量对粒径的影响

当进料比为1:15时，改变藜芦醇溶液与反溶剂水溶液进料量，分别采用如下进料量1ml/min：15ml/min、1.5ml/min：22.5 ml/min、2ml/min：30 ml/min、2.5ml/min：37.5 ml/min、3ml/min：45 ml/min，进行3,4’,5-三羟基芪纳米分散体的制备，得到如下数据表格。

可以看出，当进料量为2(30) ml/min时，制得的3,4’,5-三羟基芪纳米分散体的粒径最小，为81nm。

3 结论

使用豪迈化工自主研发的微通道反应器结合文丘里喷射器制备3,4’,5-三羟基芪纳米分散体，在最优条件（3,4’,5-三羟基芪溶液：反溶剂水溶液进料比为1:15，3,4’,5-三羟基芪溶液：反溶剂水溶液进料量为2ml/min：30ml/min）下，制得的3,4’,5-三羟基芪纳米分散体的粒径最小，为81nm，且粒径均匀，有助于提高药物3,4’,5-三羟基芪纳米分散体的溶出性能，可见，微通道反应器在纳米合成药物领域具有广阔的应用前景。

参考文献

[1] Pervaiz S. Chemotherapeutic potential of the chemopreventive phytoalexin resveratrol［J］． Drug Resistance Updates, 2004, 7( 6) : 333-344．

[2] Dehghan M, Valipour M S, Saedodin S.  Microchannels enhanced by porous materials: heat transfer enhancement or pressure drop increment［J］. Energy Conversion and Management, 2016, 110: 22-32．

[3] Kastner E, Verma V, Lowry D, et al. Microfluidic-controlled manufacture of liposomes for the solubilisation of a poorly water soluble drug［J］. International Journal of Pharmaceutics, 2015, 485( 1) : 122-130．

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