【SCC2018】孔洪：利尿剂在急性心衰中的应用技巧
在2018中国医师协会心血管内科医师年会及2018中国南方国际心血管病学术会议期间，四川省人民医院孔洪教授对利尿剂在急性心衰中的应用技巧进行了全面阐述。...
体液潴留是心力衰竭（心衰）患者的主要挑战，它导致心脏功能失代偿，是患者住院和重复住院的主要原因；同时体液潴留可能恶化预后；加剧心室重构和功能不全。美国全国急性失代偿性心衰注册研究（ADHERE）表明，10.5万例急性左心衰患者，89％患者呼吸困难、68％肺部有啰音、66％存在外周水肿。
众所周知，利尿剂在心衰治疗中的地位非常重要。利尿剂是治疗急性心衰的最常用药物，只要患者存在容量超负荷，不同类型心衰或都需要利尿剂治疗。在急性心衰治疗过程中需要掌握利尿剂的应用技巧和方法，如应用何种利尿剂？何时应用何种剂量？采用静脉还是口服？出现利尿剂抵抗时如何应用等等。在2018中国医师协会心血管内科医师年会及2018中国南方国际心血管病学术会议期间，四川省人民医院孔洪教授对上述问题进行了全面阐述。
孔洪教授进行学术报告
一、利尿剂的作用机制
二、利尿剂如何选？
袢利尿剂应用呈剂量依赖性增加钠排泄15%~25％（噻嗪类为5%~10％），并明显增加自由水的清除（噻嗪类倾向于减少自由水的清除）。另外在肌酐清除率（CrCl）[/b]>>>
1.给药方式
利尿剂是静脉推注？还是持续输注？这在心血管领域是引发关注的问题，但目前仍无大样本循证研究证实。
早期一组研究对严重心衰患者进行24 h连续静脉给药或2次/天静脉推注给药，结果表明两组的利尿效果一致，神经激活程度无明显差别，两种方法是等效的。
但另外一项荟萃分析显示，与静脉推注相比，持续输注利尿剂可实现更大的尿排出量，更短的住院时间及更轻的肾功能损害。认为持续输注方式有利于利尿剂连续输送至肾小管、血液浓度均衡，减少利尿后反跳性钠潴留。维持稳定的利尿效应。
另有研究表明，在严重心衰患者中应用大剂量呋塞米，比较单次静推或20%总剂量静推后给予8 h连续静脉给药的疗效和副作用，结果表明连续给药组利尿效果比单次静推组好，而且未发现有听力丧失的患者，而单次静推组发生5例听力丧失（5/20）。
Pivac N等报道了20例严重心衰患者比较以上两种方法的疗效，结果表明在难治性心衰患者中连续静脉给药比传统的间断静推呋塞米疗效好，尤其在高剂量、需较长疗程的患者中效果更好。
在308名急性心衰患者参与的利尿剂优化治疗评估（DOSE）研究中，比较每12 h静脉推注呋塞米及维持静脉滴注48 h和比较采用低剂量（日常口服量）或高剂量（2.5倍的日常口服量）的2×2析因分析结果显示，两种注射方式对治疗一级终点（症状改善及血肌酐的改善）没有差异。
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2.利尿剂剂量
利尿剂的使用一定达到最大有效剂量。超过最大有效剂量不但不增加疗效，而且可能是有害的。
2015年欧洲急性心衰院前和院内管理共识推荐，所有急性心衰患者均可考虑静脉呋塞米20~40 mg作为起始剂量；新发心衰或未应用利尿剂维持患者，静脉呋塞米起始剂量40 mg；持续性心衰或口服利尿剂维持治疗的患者，至少与口服剂量相当的呋塞米快速静注。
2014年中国心衰诊断和治疗指南推荐，急性心衰选用利尿剂（Ⅰ类，B级）时：①袢利尿剂：适用于急性心衰伴肺循环和（或）体循环明显淤血以及容量负荷过重的患者；②常用呋塞米，先静脉注射20~40 mg，继以静脉滴注5~40 mg/h，其总剂量在起初6 h不超过80 mg，起初24 h不超过160 mg，亦可应用托拉塞米10~20 mg静脉注射。如果平时使用袢利尿剂治疗，最初静脉剂量应等于或超过每日所需剂量。
DOSE研究发现，大剂量（患者入院前常规口服量的2.5倍）较小剂量（等同于患者日常口服量）袢利尿剂能显著改善急性失代偿性心衰患者临床症状，同时患者客观的体重，尿量，NT-proBNP等指标也较小剂量组明显下降，但同时会出现更多的一过性肾功能不全。
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3.利尿剂调整方法
①从小剂量开始，逐渐增加剂量，直至尿量增加；②体质量每天减少0.5~1 kg为宜，严重水肿患者可以超过1 kg；③一旦症状缓解，病情控制即以最小有效剂量长期维持，并根据液体潴留情况随时调整剂量；④每天体重变化是最可靠的监测利尿剂效果和调整利尿剂剂量的指标。
利尿的速度应加以掌控，不能一味大剂量。推荐采用利尿剂阶梯疗法：将尿量控制在3~5 L/天，维持现有利尿方案；＞5 L，利尿剂减量：＜3 L，调整利尿剂剂量。具体如下：第一阶梯：计划袢利尿剂≤80 mg/天，40 mg iv，5mg/h泵入；第二阶段：袢利尿剂81~160 mg/天，80 mg iv，10 mg/h泵入，美托拉宗5 mg/天；第三阶段：袢利尿剂161~240 mg/天：80 mg iv，20 mg/h泵入，美托拉宗5 mg bid；第四阶段：袢利尿剂＞240 mg/天，80 mg iv，30mg/h泵入，美托拉宗5 mg bid。24 h后患者依然容量负荷过重，继续以上方案。
阶梯疗法来源于CARRESS-HF试验，这种优化利尿剂治疗与超滤相比，超滤没有使患者获益，甚至可能造成损害。
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4.安全性
前瞻双盲随机对照DOSE试验是目前评估利尿剂使用策略规模最大的试验之一。研究结果显示：①低剂量、高剂量组（其中低剂量相当于口服剂量、高剂量是低剂量的2.5倍）在主要终点事件，72小时内肌酐水平无明显差异；②高剂量组出现肾功能损害WRF（定义为肌酐水平超过0.3 mg/dl）的比例高于低剂量组；③值得注意的是，高剂量组发生不良事件并未因WRF比例高而增多，反而更少，这说明高剂量组出现的WRF并不会产生长期不利影响。
总而言之，高剂量利尿剂在减轻急性心衰患者充血方面优于低剂量组利尿剂，其产生的WRF并未带来长期不利影响。
2016年ESC急慢性心衰诊断与治疗指南推荐利尿剂使用方法如下：新发急性心衰患者或未服用口服利尿剂的慢性、失代偿性心衰患者，推荐静脉注射呋塞米（或等效药物），初始计量为20~40 mg；慢性利尿剂治疗的患者，初始静脉注射剂量至少应与口服剂量相当（Ⅰ，B）。利尿剂采用间歇性静脉注射或连续输注给药，并根据患者的症状和临床状态调整用药剂量和维持时间（Ⅰ，B）。顽固性水肿或症状反应不足的患者应考虑联用袢利尿剂和噻嗪类利尿剂或螺内酯类利尿剂（Ⅱb，C）。
四、利尿剂抵抗
目前还没有公认的利尿剂抵抗的定义，一般认为，在急性失代偿性心衰患者中，尽管利尿剂剂量递增，但仍无法充分控制水钠潴留时则被称为利尿剂抵抗。有人建议，每日静脉使用呋塞米≥80 mg，但仍不能达到合适的尿量（0.5~1.0 ml/kg/h）即为利尿剂抵抗。
需要指出的是，在诊断利尿剂抵抗之前，必须排除血容量不足。长期、大剂量应用利尿剂及限制水盐摄入会导致血容量不足，血容量不足是导致利尿剂效果差的重要原因。
利尿剂抵抗的原因及防治策略如下。
（1） 利尿剂是“阈药物”，只有超过“阈剂量”才能达到治疗效果。因此，可在严密监测肾功能和电解质的情况下根据临床情况增加袢利尿剂剂量。
（2） 制动现象：与利尿剂激活肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统（SNS）有关；可以联合使用醛固酮受体拮抗剂。
（3）利尿反应减弱或消失：联合应用利尿剂，临床常用治疗方案是联合应用噻嗪类利尿剂（氢氯噻嗪等），即使在合并明显肾功能不全的患者，噻嗪类药物也有增强袢利尿剂利尿效果的作用，其联合应用具有协同效应。
（4） 利尿后钠潴留或“反跳”：改变利尿剂应用方式，静脉推注袢利尿剂后持续静脉内给药或1日内多次静脉推注是纠正利尿剂抵抗的有效方法。
（5） 同时使用非甾体类消炎药，非甾体类消炎药加重利尿剂抵抗，比如阿司匹林，止痛药等，应注意避免使用。
（6） 高盐饮食：髙盐饮食会加重利尿剂抵抗，建议限制钠摄入
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