2018年ESPGHAN意见书：儿童慢性丙型肝炎病毒感染的治疗
目前治疗儿童慢性HCV感染的最佳方案仍不明确。此外，完成儿童新药注册研究漫长的时间跨度令人关切。...
2011年，首个针对HCV的DAA用于临床，标志着慢性HCV感染的治疗产生突破性进展。如今，成人慢性HCV感染治疗更加方便，欧洲药品监督管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了10种不同的口服方案用于治疗成年人慢性HCV感染。这些方案12周的持续病毒学应答率（SVR12）都很高（＞90%），并且与病毒基因型、纤维化程度以及与HIV共感染无关。对于某些人群，同样高的SVR率可以通过更短的治疗时间（8周）来实现。
目前，欧洲和美国批准用于儿童慢性HCV感染的药物包括干扰素、聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）、利巴韦林（RBV)，以及最近批准的ledipasvir和sofosbuvir复方制剂及sofosbuvir单药，这些药物具有年龄及体质量的特殊限制。儿童应用DAA的临床数据较少，8项相关的临床试验正在进行之中。尽管新的治疗方法有望在不久被批准用于儿科所有年龄组的治疗，但目前治疗儿童慢性HCV感染的最佳方案仍不明确。此外，完成儿童新药注册研究漫长的时间跨度令人关切。
推荐意见
（1）儿童患者治疗的目标是治愈HCV感染，防止HCV相关肝病及其并发症的可能进展（A1）。（2）儿童患者治疗的终点是DAA治疗结束后获得SVR12或PEG-IFN联合RBV治疗结束后获得SVR24，采用敏感的方法（检测下限≤15 IU/ml）仍检测不到血液中HCV RNA（A1）。
治疗指征：哪些患者需要治疗？
推荐意见
（3）成人慢性HCV感染治疗指征等基本原则也适用于儿童（B1）。（4）建议所有慢性HCV感染儿童都要进行治疗，无论曾经是否接受过治疗（A1）。
（5）对于慢性HCV感染儿童，肝活组织检查获取肝组织进行病理学检查并非常规，但应逐个病例进行评估（A1）。
（6）对于存在明显纤维化和肝硬化、肝外表现以及可能加速肝病进展风险的共患疾病 （如实体器官或造血干细胞移植的受者，其他接受免疫抑制治疗的患者）的情况下，建议立即开始治疗（A1）。
（7）对于PEG-INF联合RBV是唯一治疗选择的年龄组患儿，通常可以延迟治疗(C1)。
2017年欧洲批准的药物
推荐意见
（8）无干扰素方案是治疗青少年HCV感染的最佳选择（＞12岁，体质量＞35 kg），无论肝病分期如何以及是否存在共患疾病（C1）。（9）2017年以来，PEG-INF联合RBV方案不再推荐用于青少年HCV感染的治疗（C1）。
青少年慢性HCV感染的治疗
HCV基因1或4型感染的治疗
（10）12岁以上、体质量＞35 kg的慢性HCV基因1或4型感染的儿童，建议采用ledipasvir（90 mg）和sofosbuvir（400 mg）复合片剂治疗，每日服用1次，疗程12周（C1）。治疗HCV基因1型感染的代偿期肝硬化经治儿童的推荐疗程为24周（C2）。
HCV基因2或3型感染的治疗
（11）对于体质量＞35 kg HCV基因2型慢性感染的12岁以上儿童，建议采用sofosbuvir 400 mg每日1次联合RBV（15 mg/kg，分2次）方案治疗12周。
（12）对于体质量＞35 kg HCV基因3型慢性感染的12岁以上儿童，建议采用sofosbuvir 400 mg每日1次联合RBV（15 mg/kg，分2次）方案治疗24周。
12岁以下儿童慢性HCV感染的治疗
（13）不再建议PEG-INF联合RBV作为12岁以下儿童HCV感染的常规治疗（C1）。
（14）对于12岁以下的儿童，应当根据其HCV基因型、肝病严重程度（经肝活组织检查评估）、潜在的副反应、应答的可能性以及是否存在共患疾病，个体化地决定是否开始治疗。这些病例应介绍至治疗慢性HCV感染儿童具有丰富经验的中心，并应考虑标签外使用DAA治疗（C1）。
特殊群体的治疗
对于DAA治疗存在病毒共感染（HBV、HIV）、共患疾病（肾损伤、非肝脏实体器官移植受者、肝移植术前及术后、活跃吸毒、血红蛋白病和凝血功能障碍）、以及对DAA产生非持久病毒学应答的HCV感染儿童，目前尚无对照试验数据。
有关肝移植后或肝硬化患儿的个别有前景的独立研究已有报道。对于等待肝移植的无肝细胞癌失代偿期肝硬化成人患者，肝移植前后是否针对HCV感染进行治疗仍在持续争论之中。如有可能建议尽早开始治疗，尽可能在移植前完成一个完整的疗程。病毒的清除对肝功能的积极影响可能会使入选患者避免肝移植。当准备移植患者的预期等待时间短于DAA完整治疗疗程时，建议首先进行移植手术，术后迅速针对HCV感染进行治疗。肝移植后HCV复发的成人患者应迅速开始DAA治疗。对于无肝细胞癌失代偿期肝硬化儿童，在肝移植前后选择类似的抗HCV治疗方案似乎是合理的。
结论
ledipasvir/sofosbuvir固定剂量复合剂和sofosbuvir联合RBV方案治疗安全有效，是青少年慢性HCV感染治疗的最佳选择。尽管已经得到了全面的引人注目的结果，但应指出，本意见书的主要结论和推荐意见均基于很少的针对儿童的DAA临床研究，并且随访期也都很短，这一主要问题不能忽视，将来需要更多的研究和长期随访数据以确认目前的结果。当然，现有的成人DAA治疗的长期经验是非常令人鼓舞的。药物研发仍在继续，随着新药治疗方案陆续被EMA批准，这些推荐意见也需要定期更新。新一代无RBV的DAA组合（即sofosbuvir/velpatasvir和glecaprevir/pibrentasvir）展现出泛基因型的良好疗效，治疗周期相对较短，同时保持了最高的安全性。特别对于成人基因3型HCV感染，sofosbuvir联合RBV已不再是推荐方案。
本意见书主张对慢性HCV感染青少年进行治疗，并向卫生当局提出建议，使其认识到对这一特殊患者群体提供费用进行治疗的重要性。儿童慢性HCV感染总体上表现出温和隐匿的过程，但针对HCV感染的治疗应该成为根除丙型肝炎所需公共卫生措施的必需组成部分。
引证本文：王帅, 韩聚强, 闻炜. 《2017年欧洲儿童胃肠病、肝病和营养学会肝病委员会意见书：儿童慢性HCV感染的治疗》摘译[J]. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(4): 749-754.
点击"阅读原文"
免费阅览下载全文PDF
关注 临床肝胆病杂志
微信扫一扫关注公众号
