这个动物模型，对糖尿病研究很有用

据统计，在全球范围内，每6个新生儿中将有1个受到妊娠糖尿病的影响。20-79岁成年人中，每11个人中就有1个人患有糖尿病。据估算，2017年约有400万人死于糖尿病，相当于每8秒钟就有1个人会死亡，超过了肺结核、疟疾与HIV致死人数的总和。...



根据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation, IDF）2017年统计数据，在全球范围内，每6个新生儿中将有1个受到妊娠糖尿病的影响。同时，约有110万儿童患有 I 型糖尿病。20-79岁成年人中，约有4.24亿患有糖尿病，即每11个人中就有1个人患有糖尿病。如果不采取任何措施，到2045年，将有6.28亿成年人患有糖尿病，即每10个人中将有1个人患有糖尿病。而且，据 IDF 估算，2017年约有400万人死于糖尿病，相当于每8秒钟就有1个人会死亡，超过了肺结核、疟疾与 HIV 致死人数的总和。

上面这些数据是不是让你大吃一惊了？当我们还没有真正地意识到糖尿病的危害性及严重性时，它已经悄悄地将魔爪伸向了我们。

那么，什么是糖尿病？糖尿病又是如何产生的呢？我们首先了解一下血糖平衡（图1）。机体的血糖平衡主要依赖于胰高血糖素和胰岛素。胰高血糖素和胰岛素的作用是相反的。当机体血糖水平降低时，胰腺α细胞分泌胰高血糖素，作用于肝脏，促进肝糖原的分解和葡萄糖异生，从而使血糖升高，维持机体器官特别是大脑的能量供给。反之，当机体血糖水平升高时，胰腺β细胞分泌胰岛素，作用于肝脏，使葡萄糖变成肝糖原储存起来，同时抑制葡萄糖的生成，从而使血糖降低。

糖尿病是由于患者机体胰岛素分泌不足或利用障碍，导致血糖长期高于正常值的一种代谢性疾病，主要包括 I 型，II 型和妊娠糖尿病。I 型糖尿病患者主要因为自身免疫反应导致胰岛 β 细胞损伤或缺失，胰岛素缺乏而引起的，需要终生注射胰岛素。II 型和妊娠糖尿病患者可以正常地合成胰岛素，主要由于胰岛素受体敏感性下降，导致胰岛素相对缺乏而引起的，一般通过健康的饮食和适当的锻炼可以维持血糖平衡。但是，说起来容易做起来难，很多 II 型糖尿病患者最后都需要使用胰岛素维持血糖平衡。

此外，长期的高血糖还会损伤机体的多个组织器官，引发心脑血管疾病、下肢截肢、失明、慢性肾衰竭等影响终身的并发症（图2）。其中，心脑血管并发症就造成了50%糖尿病患者死亡。

目前，糖尿病及其并发症的治疗已成为社会沉重的经济负担，各国科学家都在努力寻找有效的治疗靶点，希望能够预防和治疗糖尿病。

2017年11月，中科院遗传发育所许执恒团队对一个叫做“cTAGE5”的基因产生了较大兴趣。科研人员构建了一个小鼠模型，将小鼠胰腺 β 细胞中的 cTAGE5 基因敲除。他们发现，cTAGE5 基因敲除后，小鼠血糖明显升高，胰岛素水平显著下降，失去了对血糖的正常调节作用。因此，科研人员认为 cTAGE5 胰腺 β 细胞中特异性敲除小鼠可以作为一个理想的用于糖尿病相关研究的动物模型。

通过分子机制的研究，科研人员发现，cTAGE5 基因敲除后，阻滞了包含胰岛素原的 COPII 有被囊泡从内质网到高尔基体的运输（图3），而胰岛素是由胰岛素原在高尔基体细胞器中剪切形成的。当胰岛素原运输受阻时，胰岛素生物合成减少，造成小鼠糖尿病。图3 cTAGE5 调控胰岛素原囊泡运输模式图（图片来自 The Journal of Cell Biology）

在野生型小鼠中，包含胰岛素原（蓝色小球）的 COPII 有被囊泡（灰色大球）在内质网上进行装配，装配完成后，从内质网向外释放；而在 cTAGE5 基因敲除小鼠中，COPII 有被囊泡不能被正确组装，影响了胰岛素原的正常运输，导致胰岛素原积累在内质网中（黄色小球）。

这个发现使他们非常兴奋。COPII 有被囊泡的直径大小一般为60-90 nm，不能承载大分子物质的运输。根据已有的文献，cTAGE5 主要通过调控 COPII 有被囊泡的大小，协助大分子物质的运输。但是，胰岛素原是一个只包含110个氨基酸的小肽分子，可以很容易地被装配进入 COPII 有被囊泡，提示 cTAGE5 有可能在胰腺 β 细胞中具有新的生物学功能。

通过进一步的分子机制探索，科研人员发现，cTAGE5 通过与 V-SNARE 蛋白 Sec22b 相互作用调控了 COPII 有被囊泡的形成与释放，从而影响胰岛素原的运输，首次证实了 cTAGE5 在小分子物质的运输与分泌中也起着很关键的作用。

我们可以通过进一步探索 cTAGE5 在机体糖代谢中的作用，为解析糖尿病发病机制和开辟新的糖尿病治疗途径，包括药物靶点的发现及临床药物试验等提供理论基础及动物模型。

来源：中国科学院遗传与发育生物学研究所

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