Nat BioEng 控制肿瘤相关巨噬细胞(TAM)极化的抗癌策略取得新进展

责编丨小 程

2018年5月21日，麻省总医院的Ralph Weissleder课题组在Nature Biomedical Engineering 上在线发表了题为“TLR7/8-agonist-loaded nanoparticles promote the polarization of tumour-associated macrophages to enhance cancer immunotherapy” 的文章。文章报道了纳米颗粒负载小分子物质调控肿瘤相关巨噬细胞极化以治疗癌症的新进展。第一作者为C.B.Rodell。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在肿瘤转移和治疗抵抗中起关键作用，近来引起了很多关注。 TAM通常会加速未经治疗的肿瘤的发展，影响抗癌药物的疗效如检查点封锁免疫疗法，且TAM增加常意味着病情恶化。TAM具有相当的可塑性，兼具支持肿瘤（M2样细胞）或杀伤肿瘤（M1样细胞）的两种相反的功能。在大多数肿瘤中，支持肿瘤的M2表型占上风，现有的策略是消耗M2样细胞或将表型转换为杀肿瘤M1样细胞。后一种策略引起了研究者强烈的兴趣，探索利用小分子抑制TAM中的受体，酪氨酸激酶或其他转导途径。尽管有一些早期临床研究正在进行，但新的治疗剂仍待开发，以克服目前免疫疗法的一些局限性。

局限性包括（i）对哪些小分子能有效地影响M2→M1表型转化缺乏足够的了解（ii）在体内优先将小分子递送至TAM的能力不足（iii）难以达到最优疗效。

为了应对上述这些挑战，Rodell等人开发了高通量和低成本的表型筛选实验，直接比较不同小分子重新诱导M2样巨噬细胞为M1样细胞的效率。Rodell等人还假设从纳米治疗制剂中包裹出来的药物可以在体内更有效地递送到TAM，因为纳米颗粒通常被巨噬细胞快速内化。使用这种方法的系统性治疗在治疗手术无法介入的肿瘤中特别有用，尤其是无法实施肿瘤内注射的。

许多纳米制剂，如改性葡聚糖，共聚物和脂质体，其动力学和TAM相关分布已通过活体显微术证实；然而，Rodell等人发现许多这些材料仅具有一般的结合小分子TAM修饰剂的能力。因此，Rodell等人利用β-环糊精（CD）作为超分子药物储库。

CD在工业和制药应用方面有着广泛的历史，并且具有确定的安全特性；重要的是，环糊精能够与许多难溶性药物形成水溶性包合物，当配制成纳米颗粒，表面涂层或散装材料时，能够通过亲水改性环糊精以及基于亲和力的药物递送来使药物溶解。

因此，Rodell等人假设CD的共价交联能够形成具有巨噬细胞亲和力和高载药能力的环糊精纳米颗粒（CDNPs）。使用不同的小鼠和肿瘤模型，可以直接观察体内TAM亚群，Rodell等人证明了利用巨噬细胞对载药纳米粒子的亲和力实现高效对TAM传递的能力，优先改变骨髓表型并随后改善免疫疗法反应，取得了显着的抗癌功效。



参考文献：

[1]Rodell C B, Arlauckas S P, Cuccarese M Fet al., TLR7/8-agonist-loaded Nanoparticles Promote the Polarization of Tumour-Associated Macrophages to Enhance Cancer Immunotherapy, Nature Biomedical Engineering, 2018, .

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