再敲警钟丨PD-1治疗出现罕见DMC和爆发进展，两位患者去世！

用药需谨慎，又有患者使用PD-1后去世！...



本月，Alexander Thiem等人报道了2个特别的恶性黑色素瘤病例，这两名年老患者在接受了PD-1治疗后后，肿瘤不但没有被控制，反而出现爆发进展还有弥漫性黑色素沉着症[1]，病情迅速恶化去世。

弥漫性黑色素沉着症（DMC）是一种罕见的转移性恶性黑色素瘤的临床表现，通常表现为渐进性的蓝灰色皮肤变色。DMC时常也会伴随有尿液颜色变深的现象，称黑尿现象。在组织学方面，DMC最大的特征就是真皮中色素沉积。恶性黑色素瘤病人一旦出现DMC，常意味更加糟糕的预后，相关研究已经报道，DMC恶性黑色素瘤病人的平均生存时间仅为4.4个月。

第一名病人是一名78岁的男性患者，被诊断为溃疡性、继发结节性、浅表扩散性黑色素瘤，布雷斯洛厚度为7mm。

在广泛的切除术后4个月，病人又出现了多个不可切除的转移，随即病人接受了每3周一次的2mg/kg K药治疗。

仅仅6周后，病人的脸上和背部就出现了色素沉着，同时而来的还有黑尿的症状，背部皮肤的活检确定了这种色素沉着就是DMC。PD-1治疗只进行了3次，但是病人出现了黑色素瘤病情的爆发进展（包括新出现的肝转移）和黑色素瘤标志物S100β的明显升高（25.3ug/L）。对病人头皮肿瘤组织的基因检测发现，病人存在BRAF-G469S，FGFR3-S249C和TERT启动子-146C>T突变。

在出现DMC的5周后，病人就离开了人世，而这仅仅是他开始使用PD-1抑制剂后的第11周。

第二名病人也是一名男性患者，85周岁，已经确诊为右侧肩胛部的结节性、非溃疡性黑色素瘤，已经进行了广泛的切除，布雷斯洛厚度为5.5mm。切除术的安全边际延长到了2cm，并在术后按照指南定期随访。

两年后，病人的病情出现了新的进展，肝脏和肝旁淋巴结出现了黑色素瘤的转移，测序显示BRAF外显子15为V600野生型。

同样按照每3周2mg/kg进行PD-1治疗，仅仅治疗1周后，患者就出现了颈部的DMC和黑尿症状，在病人的真皮中，研究人员发现了大量的黑色素细胞。免疫组化染色显示，这些细胞中，CD68表达阳性，而MART-1，S100和PD-L1均为阴性。

PD-1治疗3次后，病人就诊断出了新的肺、肝和淋巴结转移。

在出现弥漫性黑色素沉着症的2个月后，病人去世。这两个病例，说明了我们对免疫治疗仍然存在很多的未知，而DMC可能就是恶性黑色素瘤使用PD-1的一项禁忌症，进一步的原因研究仍有待推进。但是目前可以确定的是，存在DMC的恶性黑色素瘤病人或者年纪较大的患者，使用PD-1应该慎之又慎。

参考文献：
[1]

Thiem, A., et al., Early onset of diffuse melanosis cutis under

pembrolizumab therapy illustrates the limitations of anti-PD-1

checkpoint inhibitors. Melanoma Res, 2018.

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