常见感染性疾病、慢性器官功能不全患者优化给药方案建议

中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)在大量循证医学信息的基础上，广泛征求多学科专家的建议，制定了《抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识》。...

在目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，药代动力学/药效学（PK/PD）理论的临床应用是发挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给予足够的重视。

中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)在大量循证医学信息的基础上，广泛征求多学科专家的建议，制定了《抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识》。

以下为该专家共识中关于常见感染性疾病、慢性器官功能不全及低蛋白血症患者的优化给药建议内容。

细菌性下呼吸道感染按常见致病菌与耐药特点选择药物

我国社区获得性肺炎（CAP）常见致病菌包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体和嗜肺军团菌等，其中肺炎链球菌和肺炎支原体对大环内酯类的耐药率较高。

我国医院获得性肺炎（HAP）常见病原体包括鲍曼不动杆菌、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等，也有少量的非典型病原体和真菌。HAP中肠杆菌科细菌产超广谱内酰胺酶（ESBL）的比例很高，近年来开始出现耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE)，且分离率逐年增加；而非发酵菌(鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌)对碳青霉烯类的耐药率居高不下。

对常见致病原的抗感染药物选择推荐如下：

(1)肺炎链球菌：青霉素[最低抑菌浓度（MIC）MIC。当应用替加环素治疗HAP时(MIC>1 mg/L)，推荐首剂200 mg，然后100 mg，1次/12 h。雾化吸入抗菌药物的必要性与给药方案优化

当肺部感染是由XDR或全耐药(PDR)的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌或肺炎克雷伯菌等所致时，可在全身抗菌治疗的基础上联合吸入治疗，以增加肺组织局部浓度，提高疗效。雾化吸入的抗菌药物多选择黏膜不吸收且局部组织浓度高的药物，目前采用的药物主要有氨基糖苷类(妥布霉素、阿米卡星)和多黏菌素E等。

吸入抗菌药物的方案为：阿米卡星推荐400 mg，1次/12 h，或25 mg/kg，1次/d；妥布霉素300 mg，1次/12 h。稳定期支气管扩张患者的随机对照临床研究结果证实，吸入多黏菌素E(100万IU/次，1次/12 h，持续6个月)组较安慰剂组急性加重的间歇期显著延长，痰菌负荷呈时间依赖性降低。细菌性脑膜炎与脑脓肿按常见致病菌与耐药特点选药

细菌性脑膜炎常见致病菌是脑膜炎双球菌、肺炎链球菌和葡萄球菌属等。脑脓肿常见致病菌有链球菌属、肠杆菌科细菌、金黄色葡萄球菌等。

对常见致病菌的抗感染药物选择推荐如下：

(1)脑膜炎双球菌：青霉素G，若为不敏感菌选用头孢曲松。

(2)肺炎链球菌：青霉素敏感肺炎链球菌(PSSP，MIC≤0.06 mg/L)选青霉素G，青霉素不敏感肺炎链球菌(PNSSP)当青霉素MIC≥0.12 mg/L、第三代头孢敏感且MICMIC)而提高疗效。

美国外科感染学会制定的2017指南推荐头孢唑啉1～2 g，1次/8 h；头孢呋辛1.5 g，1次/8 h。治疗铜绿假单胞菌感染时，哌拉西林/他唑巴坦可增加每日给药次数，如3.375 g，1次/4 h；或4.5 g，1次/6 h，并延长滴注时间，可增加%T>MIC，从而增加疗效。浓度依赖性药物(如甲硝唑等)，增加单次给药剂量或日总剂量不变，减少给药次数，提高Cmax/MIC和AUC0～24/MIC。

2010年IDSA制定的腹腔感染指南中推荐浓度依赖性药物，如氨基糖苷类药物阿米卡星15～20 mg/kg，静脉滴注，1次/24 h；庆大霉素、妥布霉素5～7 mg/kg，静脉滴注，1次/24 h。

2017年美国外科感染学会指南则提出阿米卡星7.5 mg/kg，静脉滴注，1次/8～12 h；庆大霉素4～7 mg/kg，静脉滴注，1次/24 h；妥布霉素4～7 mg/kg，静脉滴注，1次/24 h。细菌性血流感染根据常见致病菌与耐药特点选药

在我国，血流感染最常见的临床分离细菌依次为葡萄球菌属、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、肠球菌属和铜绿假单胞菌等。近年来，血流感染病原菌中革兰阳性球菌有逐年上升的趋势，其变迁与广谱抗革兰阴性杆菌药物的广泛应用以及留置导管增多等因素有关。葡萄球菌属、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及鲍曼不动杆菌等菌属的耐药率不断上升，MDR与XDR，甚至PDR菌也有出现。

对常见致病原的抗感染药物推荐如下：

(1)金黄色葡萄球菌：MSSA应用苯唑西林或头孢唑林；MRSA应用万古霉素、达托霉素和替考拉宁。当MRSA对万古霉素MIC>2 mg/L时，宜选用达托霉素。

(2)凝固酶阴性葡萄球菌：甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌(MSCNS)可选苯唑西林；甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)可选择万古霉素、替考拉宁或达托霉素。

(3)肠球菌属：青霉素敏感菌株可选用氨苄西林，耐青霉素但对万古霉素敏感菌株可选择万古霉素，耐万古霉素菌株选择达托霉素或利奈唑胺。

(4)铜绿假单胞菌：具有抗假单胞菌属活性的第三四代头孢菌素类、碳青霉烯类或哌拉西林/他唑巴坦，联合氨基糖苷类或具有抗假单胞菌属活性的喹诺酮类。

(5)肠杆菌科细菌：不产ESBL的细菌首选第三代头孢菌素；产ESBL的细菌可选碳青霉烯类、哌拉西林/他唑巴坦等酶抑制剂合剂，或敏感的非典型β－内酰胺类药物(如拉氧头孢、氟氧头孢等)；CRE则选用以多黏菌素或替加环素为基础的联合用药，对碳青霉烯类低度耐药时(MIC为4～8 mg/L)也可联用碳青霉烯类。

(6)不动杆菌属：常需联合应用舒巴坦或氨苄西林/舒巴坦、碳青霉烯类(MIC为4～8 mg/L)、多黏菌素、替加环素或多西环素等。选择血流分布浓度较高的抗菌药物

根据病原菌的敏感性选择相应血药浓度高的药物，如为革兰阳性菌可选择苯唑西林、头孢唑啉、头孢曲松、万古霉素、替考拉宁或达托霉素等；如为革兰阴性杆菌，可选择血药浓度较高的第三代头孢菌素中的头孢曲松、头孢哌酮或碳青霉烯类。利奈唑胺血浓度低，仅适用于肺炎引起的菌血症或万古霉素耐药菌所致的菌血症。按抗菌药物PK/PD特点优化给药方案

血流感染时，浓度依赖性药物要增加单次给药剂量，时间依赖性药物在给予充分剂量的基础上增加给药频次或延长滴注时间。如达托霉素为浓度依赖性药物，增加单次给药剂量有助于提高血药Cmax和AUC，优化疗效。IDSA关于MRSA感染治疗的临床实践指南建议，对于持续性MRSA菌血症和万古霉素治疗失败的患者，如果药敏试验结果提示对达托霉素敏感，应采用高剂量(10 mg·kg-1·d-1)联合其他敏感的抗菌药物如庆大霉素、利奈唑胺、磺胺甲唑/甲氧苄啶或β－内酰胺类治疗。治疗MSSA感染的苯唑西林及头孢唑啉均属于时间依赖性药物，推荐用法是增加给药频次，分别为2 g，1次/4 h和2 g，1次/6 h。细菌性皮肤及皮肤软组织感染根据常见致病菌与耐药特点选药

社区获得性皮肤及皮肤软组织感染(CA－SSTI)的致病菌主要是葡萄球菌属和化脓性链球菌，前者占52.7%。医院获得性SSTI多见于创伤和烧伤患者，以金黄色葡萄球菌为主，且MRSA比例更高。SSTI分离到的β－溶血链球菌对红霉素的耐药率为89.1%。特殊情况下，如糖尿病、免疫抑制、外伤后或动物咬伤等时，病原菌较复杂，存在条件性或少见致病菌感染及多种细菌的混合感染。青霉素类、头孢菌素类仍是治疗多数非复杂性SSTI的首选药物，当存在过敏或耐药时，可选择喹诺酮类，后者可有效治疗复杂性和非复杂性SSTI。确诊MRSA感染可应用万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、达托霉素及替加环素；β－溶血链球菌感染可应用青霉素G、克林霉素或糖肽类、利奈唑胺、替加环素及达托霉素；梭菌气性坏疽和肌坏死时，可应用万古霉素联合哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯类。坏死性皮肤与皮肤软组织混合性感染可应用哌拉西林/他唑巴坦、第三代头孢菌素类、碳青霉烯类、喹诺酮类，或联合氨基糖苷类、甲硝唑或克林霉素。选择皮肤及皮肤软组织中浓度较高的抗菌药物

一般亲脂性抗菌药物在皮肤软组织中渗透性较高，亲水性抗菌药物组织渗透性较低。合并脓毒症时，对亲脂性抗菌药物的分布影响较小，一般不需调整剂量；但对亲水性抗菌药物的Vd影响大，需调整剂量。可选择皮肤及皮肤软组织中浓度和渗透性较高的抗菌药物，如替加环素、利奈唑胺及左氧沙星等药物。根据PK/PD特点优化给药方案

研究结果显示，与快速推注比较，静脉缓慢滴注时间依赖性抗菌药物(如哌拉西林4 g，滴注3 h，1次/8 h或美罗培南1 g，滴注3 h，1次/6 h)，可获得更高的PK/PD靶值达标率。亲脂性抗菌药物如替加环素负荷剂量100 mg，接续50 mg，1次/12 h也显示出良好的皮肤软组织渗透性。SSTI导致的脓毒症和感染性休克时，使用β－内酰胺类药物1.5倍的负荷剂量可快速达到稳态浓度，其后，再根据肾功能调整维持剂量。20%～40%的重症患者会出现药物清除增加，这对亲水性抗菌药物影响更显著，此时β－内酰胺类药物应延长滴注时间或24 h持续静脉滴注给药，以提高达靶标值。而浓度依赖性亲水性抗菌药物如达托霉素，则需要给予更高的剂量以达到理想的组织浓度和目标靶值。细菌性泌尿系统感染根据常见致病菌与耐药特点选药

我国复杂性尿路感染致病菌谱中产ESBL肠杆菌科细菌和肠球菌属感染比例逐年增加。2016年CHINET中国细菌耐药监测报告中尿液标本培养资料显示，革兰阴性菌占76.1%，其中大肠埃希菌占46.3%(产ESBL菌占54.9%)，克雷伯菌属占9.4%(产ESBL菌占55.5%)，肠球菌属占19.2%，铜绿假单胞菌占4%。轻中度泌尿系统感染或初始经验性治疗选择左氧氟沙星、环丙沙星等喹诺酮类，可覆盖尿路感染的常见致病菌，对产ESBL大肠埃希菌也有一定的杀菌活性，但要注意我国大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌对喹诺酮耐药率高。也可选择第二代头孢菌素(头孢呋辛、头孢替安等)，第三代头孢菌素对非产ESBL肠杆菌科细菌有很高的杀菌活性。口服磷霉素氨丁三醇对复杂性尿路感染的大肠埃希菌、粪肠球菌及肺炎克雷伯菌等均有较好的抗菌活性。重症或初始经验性治疗失败的患者可选择哌拉西林/他唑巴坦、第三四代头孢菌素类(头孢他啶、头孢吡肟)或碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南及比阿培南)。选择泌尿系统中浓度较高的抗菌药物

抗菌药物原形或其活性成分是否通过泌尿系统排泄，是选择药物的重要因素。多数喹诺酮类和β－内酰胺类药物的血药浓度和尿中浓度均较高，可用于治疗上尿路和下尿路感染。喹诺酮类药物中左氧氟沙星和环丙沙星的尿液浓度高，不推荐莫西沙星，因其尿液中的浓度不高。β－内酰胺类药物中第二代头孢菌素(头孢呋辛、头孢替安)尿液中浓度较高；某些第三代头孢菌素和第四代头孢菌素除了尿液中浓度较高外，还具有抗假单胞菌属活性(头孢他啶、头孢吡肟)。呋喃妥因和磷霉素等药物在尿液中的浓度非常高，但因其血药浓度较低，故仅用于治疗下尿路感染。磷霉素的抗菌活性随着尿液pH值的降低而增高，当尿pH值降低到6.0时，细菌对磷霉素的敏感率显著增高。根据PK/PD特点优化给药方案

上尿路感染合并脓毒症时，推荐增加浓度依赖性抗菌药物剂量以获得足够的血清和尿液浓度，时间依赖性药物可延长滴注时间来增加药物与细菌的接触时间，以提高疗效。

导尿管和结石导致的细菌生物被膜相关尿路感染，如铜绿假单胞菌感染，在移除导尿管等感染原因的同时，应选择对生物被膜有效的敏感抗菌药物，此时环丙沙星等喹诺酮类药物的疗效优于β－内酰胺类。因此，存在铜绿假单胞菌感染时，推荐具有抗假单胞菌作用的喹诺酮类药物。细菌性骨和关节感染根据常见致病菌与耐药特点选药

我国流行病学数据显示，位于骨和关节感染前5位的致病细菌分别是肺炎克雷伯菌(14.0%)、大肠埃希菌(13.2%)、鲍曼不动杆菌(12.1%)、金黄色葡萄球菌(9.6%)和铜绿假单胞菌(6.3%)；金黄色葡萄球菌中MRSA占36.0%。当致病菌明确时，应根据抗菌药物的敏感性和骨、关节组织中的浓度进行选择。当致病菌不明确时，留取细菌培养标本后应尽早行经验性治疗。骨髓炎时，MSSA感染可选用苯唑西林或头孢唑林；MRSA感染可选用万古霉素、替考拉宁或达托霉素(6 mg/kg)，其中万古霉素的血清谷浓度需达到15～20 mg/L。铜绿假单胞菌感染时，推荐β－内酰胺类(头孢他啶和头孢吡肟)联合氨基糖苷类；不推荐单用喹诺酮类。链球菌属感染可选用青霉素G或头孢曲松；非产ESBL肠杆菌科细菌感染可选用头孢曲松；产ESBL肠杆菌科细菌感染可选用亚胺培南、美罗培南或环丙沙星；厌氧菌感染可选用哌拉西林/他唑巴坦或阿莫西林/克拉维酸。选择骨和关节组织中浓度较高的抗菌药物

应选择骨和关节组织中浓度高、起效快的杀菌药物并给予充分的剂量，如克林霉素在轻、中度感染时应用600～1 200 mg/d，重度感染可用900 mg，1次/8 h或600 mg，1次/6 h。青霉素类、林可霉素、克林霉素、喹诺酮类等单药治疗易产生耐药性，临床使用时可与其他药物联合，为保证血液及骨组织中的杀菌浓度，初始治疗时应静脉滴注给药。

在糖尿病足的治疗中，达托霉素6 mg/kg，1次/d，给药3 h后组织和骨浓度已达到较高浓度，此剂量下，fAUC0～24/MIC靶值达到100，能够有效治疗MRSA和凝固酶阴性葡萄球菌(MIC90为0.25～0.5 mg/L)和β－溶血链球菌(MIC为0.25 mg/L)引起的骨关节感染。根据PK/PD特点优化给药方案

Bue等报道，在膝关节围手术期给予单剂量万古霉素1 000 mg静脉滴注后，骨松质药物浓度在给药44 min后可达到4 mg/L，骨组织药物浓度和达峰时间均存在延迟，因此，不推荐围手术期使用单剂量万古霉素预防感染。Zeller等应用时间依赖性的克林霉素治疗骨、关节感染，采用负荷剂量600 mg，静脉滴注1 h后，给予30～40 mg·kg-1·d-1持续泵入，治愈率达到92%。慢性肾功能不全慢性肾功能不全时抗菌药物选择原则

肾功能不全时，需根据以下因素调整抗菌药物的剂量：(1)肾功能减退程度；(2)抗菌药物对肾毒性的大小；(3)药物的体内过程，即PK特点；(4)抗菌药物经血液透析或腹膜透析后可清除的程度。主要经肾脏排泄的药物，其半衰期可因肾功能减退而延长，因此，半衰期可作为调整用药的重要依据。但同一药物在不同患者的血半衰期差异较大，如有条件应进行血药浓度监测，进行个体化给药。慢性肾功能不全时抗菌药物剂量调整原则

(1)正常应用或剂量略减：包括主要经肝胆系统代谢或排泄的抗菌药物，如大环内酯类、青霉素类和头孢菌素类的部分品种(氨苄西林和头孢哌酮)、多数抗真菌药物、抗分枝杆菌的多数品种及利奈唑胺等。

(2)可选用，但剂量需适当减少：主要经肾脏排泄，药物本身并无肾毒性或仅有轻度肾毒性的抗菌药物，需按照肾功能减退程度调整给药方案，包括青霉素类、头孢菌素、碳青霉烯类的多数品种、左氧氟沙星及磺胺甲唑等。

(3)应避免应用，确有指征使用时，需在监测治疗药物浓度的情况下减量应用：药物本身或其代谢产物主要经肾脏排出，且有较大毒性，包括氨基糖甙类、多黏菌素类及糖肽类等。

(4)不宜应用：包括四环素类(多西环素除外)、呋喃类及萘啶酸等。依据肌酐清除率与抗菌药物PK/PD特点优化给药方案

基于肾小球滤过率(GFR)或肌酐清除率(CrCl)的差异，按不同肾脏损害程度进行剂量调整。

肾功能不全时抗菌药物给药方案用药建议如下：

(1)给药间隔不变，减少单次剂量：除首次剂量仍按正常剂量给药外，以后根据患者的CrCl减少用量，多见于半衰期短的药物和时间依赖性抗生素(如β－内酰胺类)。

(2)延长给药间隔，单次给药剂量不变：多见于半衰期较长的药物及浓度依赖性抗菌药物等(如氨基糖苷类)。

(3)减少单次剂量和延长给药间隔相结合(如糖肽类)。

(4)终末期肾病接受规律肾脏替代治疗的患者，应根据CrCl及各种血液透析参数等调整给药方案。

慢性肝功能不全慢性肝功能不全时抗菌药物选择原则

目前常用的肝功能试验并不能全面反映肝脏对药物的代谢清除能力，因此不能作为调整给药方案的依据。肝病时抗菌药物的选用及其给药方案的制定可参考：(1)肝功能不全对该类药物的PK影响；(2)肝功能不全时该类药物发生毒性反应的可能性。避免与慎用有肝毒性的抗菌药物

(1)该类药物主要经肝脏清除或代谢，并可发生毒性反应，肝功能不全时清除减少，应避免使用。这些药物包括氯霉素、利福平、红霉素酯化物、两性霉素B、四环素类、磺胺类、异烟肼、酮康唑和咪康唑等。

(2)虽然主要经肝脏清除的药物，但并无明显毒性发生：可正常应用，必要时减量，治疗过程中需严密监测肝功能。该类药物包括红霉素等大环内酯类(不包括酯化物)、林可霉素及克林霉素等。

(3)药物经肝、肾双途径清除：严重肝病，尤其是肝、肾功能同时减退的患者在使用此类药物时需减量应用。包括青霉素类中的美洛西林、阿洛西林和哌拉西林，头孢菌素类中的头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟，氨曲南，喹诺酮中的培氟沙星、氟罗沙星等。

(4)药物主要由肾脏排泄不需调整剂量：包括氨基糖苷类(庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星)、青霉素、头孢唑林、头孢他啶、万古霉素及多黏菌素等。依据肝功能损伤程度调整给药方案

Child－Pugh分级将肝功能损害程度分为轻度、中度和重度，按Child－Pugh分级的剂量调整(表18)。

表18 根据Child－Pugh分级抗菌药物的剂量调整




低蛋白血症抗菌药物的选择与给药方案优化(推荐)

低PB的抗菌药物，在低蛋白血症时无需调整剂量；低蛋白血症时常用抗菌药物应用剂量推荐见表20。

表20 低蛋白血症经验性应用中或高蛋白结合率抗菌药物的推荐剂量(ICU住院患者均为静脉滴注剂量)

抗菌药物TDM与个体化给药方案设计的建议

TDM是指在应用抗菌药物治疗感染性疾病时，对所应用治疗药物的血药浓度进行监测，明确其血药浓度是否达到预期治疗所需浓度。大部分抗菌药物临床疗效取决于药物的谷浓度，因此应重点监测谷浓度，同时血液中药物的游离浓度较总浓度更具有预测价值。对于高PB及部分中PB的药物(如万古霉素、氨曲南)，在治疗危重患者时推荐进行TDM，同时监测血浆白蛋白浓度，根据监测结果调整用药剂量、频次和滴注时间等。以上内容摘自：中国医药教育协会感染疾病专业委员会. 抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识 [J]. 中华结核和呼吸杂志,2018,41( 6 ): 409-446.

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