中草药临床损伤

陈军：不可忽视的中草药引起的药物性肝损伤

《临床肝胆病杂志》2018年第6期专家论坛｜陈军...

陈军

中南大学湘雅二医院

中草药在我国有非常悠久的应用历史，其中有不少为中华民族的瑰宝，为我国人民防病治病提供了非常好的保障。但由于各种原因，中草药导致的肝损伤在很多时候没有得到足够的重视。在亚洲，特别是东亚地区，如把中草药整体作为一项单一因素统计，常常是引起药物性肝损伤(DILI)的主要原因之一，如一项在韩国进行的全国性前瞻性研究表明，中草药引起的DILI占所有DILI的27.5%；我国的一些研究显示，中草药导致的DILI占36.01%~53.62%。仅仅因为中草药是天然药物，就认为安全无害，忽视它潜在的肝毒性是非常片面的。

1[b]可导致肝损伤的常见中药

目前国内导致DILI报道较多的药物包括何首乌、雷公藤、土三七、一些治疗骨质疏松、关节炎等风湿免疫类疾病的某些药物，以及治疗白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等皮肤系统疾病的某些药物。造成DILI的中草药，根据剂型的不同，大致可以分为两大类：中草药制剂及中草药复方制剂。

常见的中草药制剂

包括卫矛科的雷公藤、昆明山海棠；菊科的土三七、苍耳子、款冬花、千里光；天南星科的石菖蒲；豆科的番泻叶、苦参、山豆根、野百合；蓼科的虎杖、何首乌、黄药子、马钱子、鸦胆子、罂粟壳、土茯苓等；有毒矿物药：朱砂、雄黄、砒霜、铜绿等。

常见中草药复方制剂

包括牛黄解毒丸、六神丸、壮骨关节丸、天麻丸、鱼腥草注射液、双黄连注射液、穿琥宁注射液、复方丹参素注射液、养血生发胶囊、补肾乌发胶囊、湿毒清、地奥心血康等。

上述中药及复方制剂，请不要在缺少专业医师指导的情况下自行服用

2[b]中草药致DILI的临床病理类型

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中草药引起DILI的临床病理表现几乎可以涵盖所有已知的肝脏病理变化（表1）。虽然某些药物可引起一定的病理特征，但通常并不能依据组织学的变化来确定起因的药物。肝活组织检查往往用于临床生化异常的肝病患者在诊断和鉴别诊断，特别是除外DILI方面具有一定意义。

DILI组织学一般特征为：

（1）局灶性（小叶中央）边界较为明显的坏死和脂肪变性，坏死灶严重程度比临床不成比例；

（2）肝脏炎症较轻,小胆管胆汁淤积较明显；

（3）门管区炎症程度较轻(可能有胆管破坏性病变)；

（4）多数为嗜中性细胞或嗜酸性细胞浸润；

（5）类上皮肉芽肿形成；

（6）微泡性脂肪变（线粒体损伤）和脂肪性肝炎。

吡咯双烷类生物碱所致肝损伤另一个作用靶位是肝窦内皮细胞，这些细胞受损时可发生肝窦阻塞综合征。

3[b]中草药致DILI的临床特点

结合相关文献，中草药导致DILI与西药导致DILI比较，主要具有以下特点：

（1）由于老年人应用中草药的较多，中草药DILI患者平均年龄往往高于西药，中草药引起的药肝高发年龄为40~50岁之间,并且肝损伤的女性病人较男性为多。

（2）大部分中草药作用比较缓慢，服药至出现症状的时间较长，有研究表明大多数中药其潜伏期在1个月左右，中草药潜伏期是否长于西药尚无统一结论。

（3）从肝损伤程度来看，中草药DILI主要表现为肝细胞损伤型，最近来自德国的一项研究表明：在接受中草药治疗的21 470例患者中，844例（3.93%）ALT范围为1～5倍正常值上限，提示轻度或中度肝功能异常；26例（0.12%）ALT值高于5倍正常值上限［（300.0±172.9）U/L］。

（4）临床表现：大部分的中药DILI患者可没有明显的临床症状，也可出现乏力、食欲下降、黄疸、恶心呕吐、上腹不适等临床表现。与西药DILI相比，中药DILI发热发生率低于西药，但瘙痒和上腹不适发生率更高。

（5）预后：最近来自我国解放军三〇二医院一项研究提示，与西药相比，中草药引起的DILI肝细胞损伤的比例更大（62.2% vs 88.5%，P＜0.001），病死率更高（2.8% vs 4.8%，P＝0.042）。

综合以上几点，可以看出中草药的肝毒性是不容小觑的问题，值得高度关注。导致中草药肝损伤频发，可能有以下几方面原因：

（1）中草药的使用有相当一部分是传统经典方剂，这些在长期临床试验中证实是安全的，但缺乏相关的研究数据。在笔者的调查中发现，多数中草药是由无医师资格者开出的土方、偏方、秘方等，复方药物较多。此外，中草药多为经验性用药，除少数针剂、片剂或已上市复方制剂外，大部分缺乏前期临床试验对其安全性和有效性进行科学的验证。

（2）近年来，在中草药的种植和炮制过程中使用含有重金属、化肥、农药和有害添加剂的事件屡有报道，但这些因素是否为导致或加重中草药肝毒性的原因，目前尚不明确，未见相关市售中草药含有以上有害物质的官方检测数据和报告，有关部门应加强对这些中草药原材料市场的管理，在进入市场前进行严密的监管，杜绝此类现象的发生。

（3）由于多年来形成的中草药“安全无毒”意识，百姓甚至部分医务人员并未充分意识到中草药肝毒性问题，导致乱服中草药，土方偏方大有市场，很多老年人将中草药作为养生药物长期服用，而不注意监测肝功能变化，也在一定程度上导致了中草药DILI在我国的高发。

中草药导致的DILI是需要高度关注的问题，如何降低和避免中草药的肝毒性还面临很多的的挑战，如何建立有效的评价和监督体系，提高民众对中草药肝毒性的认识，还有待进行更多和更有效的工作。同时，相关领域工作者应提高对肝病的诊治水平，按照相关指南和共识对疾病进行规范的诊断和治疗；建立和完善DILI的病例收集系统，积极开展相关的临床和基础研究，全面提高大家对DILI的预防、诊断和治疗的水平。