二联降糖治疗选择之——GLP-1受体激动剂，临床应用要注意这些！

《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》也将其列入二联降糖治疗选择之一。为指导临床医生合理应用此类药物，我国部分临床专家制定了《GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见》。...



美国、欧洲等多个糖尿病指南均将GLP-1受体激动剂列为二线治疗选择，美国临床内分泌医师协会（AACE）联合美国内分泌学会（ACE）共识声明中将GLP-1受体激动剂列为一线治疗选择之一。《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》也将其列入二联降糖治疗选择之一。为指导临床医生合理应用此类药物，我国部分临床专家制定了《GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见》。

GLP-1受体激动剂的分类

肠促胰素是从肠道分泌的可刺激胰岛素分泌的物质的统称。现已发现的人体内肠促胰素主要有葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GLP）和GLP-1。目前，临床上肠促胰素类药物均基于GLP-1。目前，我国已上市的GLP-1受体激动剂包括艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽和艾塞那肽周制剂。

根据分子结构特点，GLP-1受体激动剂可分为两大类：由人工合成的艾塞那肽和利司那肽，其氨基酸序列与人GLP-1同源性较低；第二类基于天然人GLP-1结构，通过对人GLP-1分子结构局部修饰加工而成，与人GLP-1氨基酸序列同源性较高，如利拉鲁肽。目前，国内上市的贝那鲁肽为重组人GLP-1分子，与人GLP-1氨基酸序列完全相同。

根据作用时间长短，GLP-1受体激动剂分为短效和长效制剂两大类，短效制剂包括艾塞那肽、利司那肽、贝那鲁肽，长效制剂包括利拉鲁肽和艾塞那肽周制剂。

GLP-1受体激动剂的适应证与禁忌证

GLP-1受体激动剂可作为单药或多种口服降糖药物及基础胰岛素治疗控制血糖效果不佳时的联合治疗药物。

GLP-1受体激动剂禁用于（1）对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者；（2）有甲状腺髓样癌（MTC）病史或家族史患者；（3）2型多发性内分泌肿瘤综合征（MEN2）患者。

GLP-1受体激动剂的用法与用量

腹透液浑浊明显者，需在透析液中加入肝素4 mg/L 预防纤维蛋白凝块堵塞腹透管；如纤维蛋白凝块阻塞透析管，出现出入液不畅者，予生理盐水加压进水，并予尿激酶（5000～20000 U 加入生理盐水20 ml）注入透析管，1～2 h 后放出，并继续加肝素4 mg/L 透析液留腹治疗。疼痛明显者，可予腹透液快速冲腹治疗（500～1000 ml/周期，即进即出），必要时腹透液中加入利多卡因50 mg/L（肠鸣音减弱时慎用）。尽量避免使用阿片类强镇痛剂。

腹透方案的调整

GLP-1受体激动剂皮下注射部位可选择大腿、腹部或上臂。各种药物用量如下：

（1）艾塞那肽起始剂量为5μｇ每日2次，根据患者临床反应，在治疗１个月后剂量可增至10μｇ每日2次；注射时间在早餐和晚餐前60min内（或每天的2顿主餐前；给药间隔大约6h或更长）。

（2）利拉鲁肽起始剂量为0.6mg每日1次；至少1周后，剂量应增至1.2mg；根据临床应答情况，为进一步改善降糖效果，可在至少1周后将剂量增至1.8mg。利拉鲁肽每日注射1次，可在任意时间注射，无需根据进餐时间给药，推荐于每天同一时间注射，建议选择每天最为方便的时间。在改变注射部位和时间时无需进行剂量调整。

（3）贝那鲁肽起始剂量为每次0.1mg，每日3次，餐前5min皮下注射。治疗2周后，剂量应增加至0.2mg，每日3次。

（4）利司那肽起始剂量为10μg每日1次，治疗第15天剂量增至20μg每日1次；注射时间在每日任何一餐前60min内。

（5）艾塞那肽周制剂剂量为2mg每7d（每周）1次；可在一天中任意时间注射，无需根据进餐时间给药。

常见不良反应及处理原则

（1）胃肠道不适：GLP-1受体受体激动剂最常见的不良反应为胃肠道不适，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、食欲下降等。大多数胃肠道反应均为轻至中度，呈一过性，很少会导致治疗停止。胃肠道反应呈剂量依赖性，为减少胃肠道反应，可从小剂量起始，逐渐加量。在患者可耐受的情况下，尽量避免停药。

（2）低血糖：GLP-1受体激动剂单独使用不会导致低血糖，但与其他可导致低血糖的药物联合应用时，发生低血糖的风险增高。适当减少联用的可导致低血糖药物剂量可减少低血糖风险。

（3）免疫原性：予艾塞那肽注射液治疗后患者可能会产生抗艾塞那肽抗体，少部分患者由于产生抗艾塞那肽抗体效价高可能会导致不能改善血糖控制。利拉鲁肽治疗患者中约8.6%产生抗体，抗体形成不导致疗效降低。

特殊人群应用注意事项

（1）合并心血管疾病患者：在中国已上市的GLP-1受体激动剂中，利拉鲁肽被有关心血管结局研究（CVOT）证实具有心血管获益。2018年美国糖尿病学会（ADA）指南药物治疗路径推荐，对于生活方式联合二甲双胍单药治疗效果欠佳的患者，在二联治疗前应先进行ASCVD评估，对于合并ASCVD的T2DM患者，优先推荐已证实可降低主要心血管不良事件风险的药物（目前GLP-1受体激动剂中仅为利拉鲁肽）。

（2）肾功能受损患者：艾塞那肽主要经肾小球滤过清除，在轻、中度肾功能损伤（肌酐清除率30~80ml/min）患者中清除率轻微下降，不需调整剂量；不推荐用于终末期肾病或严重肾功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）的患者。利拉鲁肽不经肾脏代谢，轻、中、重度肾功能受损患者使用均无需调整剂量，但不推荐用于终末期肾病患者。在LIRA-RENAL研究中，伴有中度肾损害的T2DM患者添加利拉鲁肽治疗6个月，血糖降低但低血糖风险无增加，且肾功能无恶化。利司那肽在轻度或中度肾功能损害患者中无需调整剂量，不推荐用于重度肾功能损害（肌酐清除率＜30ml/min）或终末期肾病患者。艾塞那肽周制剂在中度肾功能不全（肌酐清除率30~50ml/min）患者中慎用，禁用于重度肾功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）的患者。

（3）合并超重/肥胖患者：GLP-1受体激动剂可减轻体重和改善中心性肥胖。

（4）肝功能受损患者：艾塞那肽尚未在急性或慢性肝功能不全患者中进行药代动力学研究；根据利拉鲁肽2018年中国说明书，轻、中度肝功能受损的患者使用利拉鲁肽无需调整剂量，不推荐用于重度肝功能受损患者。有临床研究显示利拉鲁肽可降低非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者肝脏脂肪含量，延缓甚至逆转NAFLD进展。利司那肽在肝功能损伤患者中无需调整剂量。艾塞那肽周制剂尚未在急性或慢性肝功能不全患者中进行药代动力学研究。

（5）有胰腺炎病史的患者：出于安全性考虑，如果怀疑发生了胰腺炎，应立即停用该类药物；对确诊但未确定由其他原因引起的胰腺炎，不推荐恢复使用该类药物。

（6）有严重胃肠道疾病患者：GLP-1受体激动剂有延缓胃排空的作用，可能加重严重胃肠道疾病，如炎症性肠病或胃轻瘫患者的胃肠道不适，因而在此类患者中应慎用。

（7）T1DM或DKA患者：GLP-1受体激动剂不可替代胰岛素，不适用于T1DM或DKA的治疗。

表 各种GLP-1受体激动剂受体激动剂的临床应用要点和主要推荐意见


另外，目前不推荐该类药物用于妊娠期和哺乳期妇女、以及18岁以下人群。尽管多项研究显示，GLP-1受体激动剂的使用不增加MTC的发生风险。但出于安全考虑，有MTC病史或家族史以及MEN2患者禁用GLP-1受体激动剂。



以上内容摘自：纪立农,邹大进,洪天配.等.GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见.中国糖尿病杂志.2018,26(5):353-361.

【声明：以上内容仅供学习参考，如涉版权请联系删除】

❤  不用费力去找，最新糖尿病相关指南、共识都在这里了！

❤  糖尿病酮症酸中毒怎样搞定，最新指南这样说！

❤  成人2型糖尿病患者胰岛素治疗建议

❤  二甲双胍临床应用，先搞清楚这11个问题！

❤  格列喹酮如何合理应用？专家共识告诉你

    关注 医脉通临床指南