一文读懂：精神科临床中的CYP2D6及CYP1A2 临床必备

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医脉通导读

细胞色素P450酶系（CYP）的代谢活性同时受基因型及环境因素的影响，基因型不一定反映真实的功能状态（即表型）。

CYP2D6的代谢活性不易被其他药物诱导，但可被多种CYP2D6抑制剂所抑制。作为高亲和力-低功能容量的酶类，CYP2D6的活性还可以被高浓度的底物所抑制，进而发生表型转换，而低亲和力-高功能容量的同工酶（如CYP3A4）则无此现象。

CYP1A2的活性在很大程度上受环境因素影响，如饮食、药物及躯体疾病。相比于CYP2D6，CYP1A2基因型的临床意义相对较弱，表型变异程度更大。

相同的药物，相同的剂量，用于不同患者时疗效可能差异很大，这一现象在一定程度上与细胞色素P450酶系（CYP）的代谢活性有关。这些同工酶参与了多种精神药物的代谢，而一系列因素可影响这些酶的活性，进而导致相关药物疗效及副作用的差异。

提到CYP同工酶活性，医生往往会关注患者的基因型（genotype）。然而，CYP同工酶的实际功能水平即表型（phenotype）同时受基因型之外的其他因素的影响，包括联用可诱导或抑制CYP同工酶的药物、环境因素及躯体共病等，使得CYP活性处于动态变化中，甚至「逆转」基因型的决定作用。

本文对两种重要的CYP同工酶——CYP2D6及3A4的基因型及表型的临床意义进行简要介绍。不同个体的CYP2D6活性存在很大的差异，从无代谢活性、低活性、正常活性到高活性。CYP2D6基因型的等位基因变异及亚变异型已超过100种，且新的等位基因仍在不断被发现。最常见的CYP2D6等位基因及其活性如表1：

基于上述等位基因及其活性，我们可以预测4种「传统」的活性表型，即慢代谢、中间代谢、快代谢及超快代谢。一些实验室将CYP2D6的活性细分为7类，如表2：

与其他大部分CYP同工酶不同，CYP2D6对于酶诱导效应并不敏感。因此，CYP2D6超快代谢型主要是由基因型决定的，而非其他联用药物所诱导。

另一方面，很多药物可以抑制CYP2D6的活性。值得注意的是，CYP2D6的底物同样可以抑制其代谢活性。CYP2D6属于高亲和力-低功能容量的酶，底物浓度过高可能会该酶功能「饱和」，使其转换为慢代谢型，导致表型与基因型不符。表3和表4分别列举了CYP2D6的部分抑制剂及底物。然而，对于另一些低亲和力-高功能容量的酶，如CYP3A4，底物对酶的代谢活性则无显著影响。

当患者联用多种CYP2D6抑制剂和/或底物时，患者的CYP2D6基因型并不能反映真实的表型。数据显示，联用CYP2D6强抑制剂时，多达80%的CYP2D6非慢代谢基因型个体会被「转换」为慢代谢表型，即「表型转换」（phenoconversion）。

CYP2D6表型评估指标

利培酮及文拉法辛的血药浓度常用于预测个体的CYP2D6表型。一般情况下，利培酮的血药浓度通常包括两部分，即利培酮自身及其活性代谢产物9-羟利培酮（帕利哌酮）。两者的血药浓度比值反映了个体的CYP2D6表型：比值越小提示有越多的利培酮被代谢为9-羟利培酮，即CYP2D6的代谢活性越高。

以下为各传统表型所对应的利培酮/9-羟利培酮血药浓度中位比值及第25至75百分位水平：

• 超快代谢：0.03（0.02-0.06）
• 快代谢：0.08（0.04-0.17）
• 中间代谢：0.56（0.30-1.0）
• 慢代谢：2.5（1.8-4.1）

利培酮/9-羟利培酮血药浓度比值＞1一般提示CYP2D6慢代谢基因型。然而，当个体联用CYP2D6强抑制剂时也可能出现这一现象。

文拉法辛的原理与之类似。一般情况下，文拉法辛的血药浓度通常包括两部分，即文拉法辛自身及其活性代谢产物O-去甲文拉法辛。O-去甲文拉法辛/文拉法辛血药浓度的比值反映了CYP2D6的代谢活性，≥1提示快代谢型，而＜1则提示慢代谢型。如上所述，CYP2D6的代谢活性主要由基因型及联用药物决定。然而，另一种重要的CYP同工酶——CYP1A2的活性则在很大程度上受环境因素影响，如饮食、药物及躯体疾病，遗传因素也发挥了一定的作用。因此，相比于CYP2D6，CYP1A2基因型的临床意义相对较弱。最常见的CYP1A2等位基因及其活性如表5：

抑制CYP1A2的因素

▲ 药物：如抗病毒药阿扎那韦、喹诺酮类抗生素环丙沙星、雌激素类药炔雌醇及抗抑郁药氟伏沙明。

▲ 咖啡因：摄入一定剂量的咖啡因可抑制CYP1A2的活性。对于不吸食烟草（non-tobacco）的个体，每天摄入 1 咖啡杯的咖啡或 2 罐含咖啡因的碳酸饮料即视为有临床意义。然而，对于吸食烟草者，每天摄入 3 咖啡杯的咖啡或 6 罐含咖啡因的碳酸饮料才有临床意义。

▲ 饮食：进食某些种类的蔬菜6天可抑制CYP1A2的活性。伞形花科的蔬菜，如胡萝卜（3/4杯）、西芹（1/2杯）、小茴香（1茶匙）、欧芹（3勺）、欧洲防风草（1又1/4杯）等可使CYP1A2的活性下降约13%-25%。一些百合科的蔬菜，如大蒜、韭葱、洋葱等对CYP1A2的活性无显著影响。

▲ 感染：肺炎、上呼吸道感染、肾盂肾炎、阑尾炎及其他一些炎症可能降低CYP1A2的活性。

诱导CYP1A2的因素

▲ 药物：如抗癫痫药卡马西平、苯妥英、扑痫酮，抗结核药利福平等。

▲ 吸烟：吸烟量增加1-3周后，经CYP1A2代谢药物的血药浓度可显著下降，反之亦然。尼古丁并不直接影响CYP1A2活性，真正起作用的是烟雾中的烃类物质。

▲ 饮食：进食某些种类的蔬菜6天可诱导CYP1A2的活性。例如，芸薹属的卷心菜（2杯）、花菜（1杯）、卷心菜（1杯）及萝卜芽（1/2杯）可使CYP1A2的活性升高约18%-37%。烤肉也可增强CYP1A2的活性。

文献索引：Deardorff OG, Jenne V, Leonard L. Making sense of CYP2D6 and CYP1A2 genotype vs phenotype. Current Psychiatry. 2018 July;17(7):41-45

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