寻证溯源：探寻利拉鲁肽的"心动之旅"

从1920年胰岛素发现起，糖尿病治疗药物的研发从未停止脚步。2005年首个GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）诞生，从此该类药物成为新型降糖药物中一颗璀璨明星 ; 2016年大型RCT--LEADER研究证实...





编者按：

从1920年胰岛素发现起，糖尿病治疗药物的研发从未停止脚步。2005年首个GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）诞生，从此该类药物成为新型降糖药物中一颗璀璨明星 ; 2016年大型RCT——LEADER研究证实，GLP-1类似物利拉鲁肽可为2型糖尿病（T2DM）患者带来心血管获益，从此拉开了降糖药物治疗的新篇章。利拉鲁肽究竟具有怎样的心血管保护作用及机制？ 7月13日，在中国医师协会内分泌代谢科医师分会年会（CEAAC 2018）上，上海交通大学附属第一人民医院彭永德教授带我们寻证溯源，共同探寻利拉鲁肽的"心动之旅"。

GLP-1RA通过模拟天然GLP-1、激活GLP-1受体而发挥作用。其不易被DPP-4酶快速降解，延长了半衰期，增加了活性GLP-1在体内的浓度。GLP-1RA可作用于胰腺、心血管、中枢、肝脏、胃肠道、肾脏、脂肪组织和骨骼肌等体内多个靶点，在机体中发挥多重生理作用。目前，GLP-1RA已被国内外多个指南推荐为血糖管理的一线或二线用药。

利拉鲁肽是第一个人GLP-1类似物，与人GLP-1有97%的同源性，其在降低免疫原性的同时，充分保留了GLP-1的生物活性，正是独特的结构保证了该药的疗效及安全性。

目前已有大量临床研究数据支持利拉鲁肽在糖尿病血糖管理中的应用，如LEAD系列研究、LIRA系列研究、LEADER研究等，其中LEADER研究更是证明了利拉鲁肽具有明确的心血管获益，该作用在多个国家的新指南中都得到了认可。2018年ADA指南[1]推荐利拉鲁肽用于T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者，在我国《T2DM合并ASCVD患者降糖药物应用专家共识》[2]中指出，对于T2DM合并ASCVD患者，可优先考虑联合具有明确心血管获益证据的降糖药物治疗，以最大限度降低患者心血管事件及死亡风险，推荐利拉鲁肽用于T2DM合并ASCVD患者。

最新循证证据表明，利拉鲁肽可改善心肌梗死（MI），改善心力衰竭（HF）患者的心脏功能，降低HF风险，以及降低CVD高风险患者的CV事件发生风险，从而使心血管获益。

➤利拉鲁肽改善MI

中国研究表明，与安慰剂组相比，利拉鲁肽可显著提高ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者经皮冠状动脉介入（PCI）术后的心肌挽救指数，减少最终心肌梗死面积，减少PCI术后无复流现象发生，提示利拉鲁肽可改善STEMI患者PCI术后预后[3~4]。左心室质量指数（LVMI）是反映心室重构的最佳指标，一项日本研究表明，利拉鲁肽可显著降低LVMI（图1），提示其可预防左心室重构进展[5]。美国一项动物实验显示，利拉鲁肽可显著增加心输出量，提高心脏效率，另有中国研究表明，与安慰剂组相比，利拉鲁肽显著增加左心室射血分数，提高患者的心肌收缩力，分别改善PCI术后STEMI患者和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者的左心室功能[6~7]。

➤改善HF患者的心脏功能，降低心力衰竭风险

中国一项单中心、前瞻性、干预性研究[8]纳入78例HF患者（EF

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