苯二氮䓬应避免使用吗？——从一项研究谈起 专家视角

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作者：M. B. Jørgensen, M. Osler（丹麦哥本哈根大学）

上世纪六十年代，苯二氮䓬类药物（BZD）上市。此类药物主要用作抗焦虑药及助眠药，并凭借其「安全性优势」逐渐取代了其他毒性更大的药物，包括巴比妥类药物、甲丙氨酯及水合氯醛。

然而一段时间之后，人们发现一些使用BZD的患者出现了成瘾及耐受现象；过去几十年间，针对BZD的监管也相当严格，伴随而来的是BZD处方量的显著下降。

与此同时，探讨BZD相关健康风险的研究证据逐渐出现，BZD与死亡率升高及交通事故、跌倒、髋部骨折、癌症、认知功能下降及痴呆风险的升高也联系在了一起。然而，大部分研究未能很好地调整与样本选择偏倚相关的混杂因素，进而对结果的解读造成了影响。

由于BZD可能损害认知功能，研究BZD对认知及痴呆风险的长期影响具有重要的临床意义。日前，Taipanen VTH等开展了一项精良的、基于注册数据的巢式病例对照研究，并发表于Acta Psychiatr Scand。结果显示，使用BZD与阿尔茨海默病（AD）风险的轻度升高相关，但未呈现明确的量效关系，不同类型的BZD之间也无显著差异。

为了克服既往研究的局限性，研究者做了很多努力，包括引入了一个5年的时间间隔，以降低反向偏倚（特发性偏倚）的风险。此外，他们还调整了包括躯体共病在内的众多混杂因素。

然而，该研究仍然存在问题，例如将所有精神科诊断归入一大类而没有进行更细致的调整，尤其是针对抑郁焦虑等已知与痴呆相关的精神障碍。并且，考虑到研究对象使用BZD的程度差异很大，从单纯处方过到长期重度使用，研究未发现量效关系也令人意外。五十多年前，Bradford Hill提出了因果关系的九条标准（Hill标准），至今仍被药物流行病学领域采用：（1）联系强度；（2）一致性；（3）联系的特异性；（4）时间限制；（5）生物学梯度；（6）合理性；（7）连贯性；（8）实验证据；（9）相似性。

如果将上述标准应用于BZD与众多健康转归（包括痴呆）的案例中，似乎没有一种转归与BZD构成了因果关系。

因此，研究者在文末所写的「考虑到总体不良反应，BZD受体激动剂应尽可能避免使用，处方阈值应足够高」是值得探讨的。尽管这个表述的确可以作为建议提供给医生和患者，但事实上研究者之所以这样写，主要原因可能不在于研究所探讨的痴呆风险，而在于老生常谈的成瘾风险。并且，如果这个建议是想以医生和患者的名义继续追击已经落魄的BZD，那么可能是找错人了——医生和患者对BZD的感知可能并非如此。

大部分指南建议，BZD最多只能连续使用数周，但焦虑障碍、睡眠障碍及伴有症状性或残留焦虑的精神障碍往往会在更长的时间内困扰着患者。BZD的成瘾风险固然值得关注，然而：

▲ 至少就目前而言，医生可选择的药物种类正在增加，理念也在悄然变化，大部分患者并不能持续获得此类管控严格的处方药，而只是短期或间断使用，成瘾风险有限。

▲ 退一步讲，即便一小部分患者在持续用药后的确面临成瘾问题，极少数患者甚至构成了滥用，也并非所有患者在停药时都出现了戒断症状，不应将「可能性」与「既成事实」划上等号。

▲ 有观点认为，BZD只在短期内有效，缺乏长期疗效。这一观点并非建立在长期研究证据的基础上；事实上，是建立在缺乏长期研究证据的基础上。多项研究显示，如果研究时间够长，BZD似乎也可以长期起效。

回到本项研究，即便文中所关注的BZD与痴呆的相关性的确为因果关系，即BZD可能导致一些人罹患痴呆，那么针对丹麦人群计算人群归因风险，结果显示：

▲ 如果完全消灭BZD，能够预防的痴呆病例不到0.1%；

▲ 作为对比，对于受教育程度低、听力损害、吸烟及抑郁，上述数字分别为9%、5%、8%和4%。

针对BZD，你的态度如何？文献索引：M. B. Jørgensen, M. Osler. Should benzodiazepines be avoided? Acta Psychiatr Scand 2018: 138: 89–90. DOI: 10.1111/acps.12943

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