从能量代谢状态到现代临床实践新观念：T2DM治疗理念革新正当时

在中华医学会第十七次全国内分泌学学术会议暨第十届华夏内分泌大会上，第二军医大学肥胖和糖尿病中心邹大进教授从能量代谢的角度对2型糖尿病（T2DM）治疗策略的选择进行了阐述...

在中华医学会第十七次全国内分泌学学术会议暨第十届华夏内分泌大会上，第二军医大学肥胖和糖尿病中心邹大进教授从能量代谢的角度对2型糖尿病（T2DM）治疗策略的选择进行了阐述，他指出，能量代谢状态决定T2DM治疗策略，能量过剩型是2型糖尿病的重要分型，能量丢失类药物胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）通过复杂机制降低能量摄入并增加消耗，从而有效管理T2DM。哈尔滨医科大学附属第二医院李强教授则进行了“推陈出新,时机已到?——GLP-1RA在T2DM诊疗路径中的地位”报告，基于糖尿病发生发展的病理生理机制“八重奏”，对近年来“应将GLP-1RA作为新诊断T2DM患者一线治疗”的呼声进行了阐明。☆

1[b]能量代谢状态决定T2DM治疗策略



邹大进教授报告，2018年Lancet上发表的一项研究[1]指出了糖尿病的新分型方法，根据新分型方法提示糖尿病患者存在三种能量代谢状态：能量缺乏型、能量过剩型（肥胖相关型）和能量平衡型[2]，其中，能量过剩型是2型糖尿病的重要分型。其中，严重胰岛素抵抗的类型预后尤其不佳，研究显示，该类型糖尿病患者大血管并发症、慢性肾脏疾病等血管并发症风险高出其他患者。而一些能够改善能量过剩状态的治疗方式，如生活方式干预，饮食结构改变，以及代谢手术等能够改善患者的代谢状态并降低患者血管并发症的发生风险。

在糖尿病治疗药物中，SGLT2抑制剂和GLP-1RA属于能量丢失类药物。目前结果表明，SGLT2抑制剂类以及GLP-RA中的利拉鲁肽、semaglutide能够有效降低患者发生大血管及肾脏并发症的风险。

GLP-1RA通过复杂机制降低能量摄入并增加消耗（图1）。GLP-1RA可增加棕色脂肪组织产热；GLP-1RA可更好保护胰岛细胞，使胰高糖素分泌下降，胰岛素分泌增加，消除胰岛素的去分化作用，这是稳定血糖的重要机制。此外，GLP-1RA还可抑制肝脏葡萄糖生成、抑制肌肉葡萄糖摄取，并可作用于中枢神经系统，使食物摄取减少。

2[b]聚焦T2DM发生发展的核心缺陷，提出现代临床实践新观念



著名糖尿病学专家、糖尿病病理生理“八重奏”理论的提出者Ralph A. DeFronzo教授指出：“糖尿病的管理模式应该改变，推荐将GLP-1RA作为新诊断T2DM患者的一线治疗”。李强教授介绍，DeFronzo教授之所以支持这一观点，是基于近年T2DM发生发展的核心缺陷：胰岛β细胞功能进行性减退和胰岛素抵抗[3~4]。

随着糖尿病病程的延长，β细胞功能进行性丧失，胰岛素抵抗逐渐加重并持续全程，胰岛素水平迅速下降。T2DM患者中存在肠促胰素作用减弱，而肠促胰素作用减弱亦在胰岛β细胞功能衰退中起主要作用，同时，胰岛素抵抗又是T2DM患者发生CVD事件的独立预测因素。因此，DeFronzo教授强调[5]，T2DM应采用现代临床实践观念进行疾病管理，纠正糖尿病病理生理机制“八重奏”，选择可以预防/逆转进行性β细胞功能衰竭、降低HbA1c，并且能够降低心血管疾病发生风险的药物。而GLP-1RA正可以针对性地对T2DM进行综合管理。☆

越来越多的临床研究表明，GLP-1RA治疗可使T2DM患者综合获益更多。

1[b]覆盖6种病理生理机制，改善胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗

GLP-1RA具有多重生物学效应，作用机制广泛，可纠正T2DM病理生理“八重奏”中的6种，包括β细胞胰岛素分泌缺陷、α细胞分泌胰高糖素增加、肌肉组织葡萄糖摄取减少、肝糖输出增加、肠促胰岛素效应减弱和神经递质功能紊乱。研究显示，T2DM患者应用利拉鲁肽治疗，β细胞分泌功能以及胰岛素抵抗明显改善[6~7]，β细胞对葡萄糖的敏感性可提高70%[8]。LEAD研究荟萃分析显示，无论单药还是联合治疗，GLP-1RA利拉鲁肽使胰岛素β功能指数显著升高，胰岛素原/胰岛素显著降低。GLP-1RA改善胰岛素抵抗的机制是多方面的，除降低体重、升高脂联素水平，改善内皮功能这些直接作用外，还可通过降低空腹血糖、减少糖毒性、降低游离脂肪酸水平等综合作用，改善糖尿病患者的胰岛素抵抗。

2[b]强效持久安全降糖

LEAD系列研究显示，利拉鲁肽明显改善T2DM患者HbA1c；LEAD-2研究[9]显示，在二甲双胍的基础上联合利拉鲁肽1.2 mg及1.8 mg治疗2年后，仍能够明显控制患者的HbA1c，且降糖效果明显优于格列美脲。

3[b]具有明确的心血管获益效应

心血管结局试验（CVOT）LEADER研究[10]证实，对于有心血管病史或心血管危险因素的T2DM患者，在标准治疗基础上联合利拉鲁肽可使主要不良心血管事件（MACE）风险降低13%（优效性检验P=0.01）（图2），心血管死亡风险降低22%（P=0.007） 。SUSTAIN-6研究[11]显示，semaglutide较安慰剂可使MACE降低26%（优效性检验P=0.02） （图2）。GLP-1RA降低心血管风险的潜在机制，除改善代谢外，还有许多直接和间接效应，例如：对抗动脉粥样硬化，改善内皮功能障碍，降低收缩压，对心肌梗死后心肌起到保护作用挽救濒死心肌细胞及降低肺毛细血管楔压。

4[b]降糖外获益：降压调脂、缩减腰围、肾脏获益

GLP-1RA利拉鲁肽还具有降糖以外的获益，如降压、调脂、缩减腰围以及肾脏获益。LEAD系列研究证实，利拉鲁肽使收缩压降低2.6~3.3 mmHg ；LEAD 1~6荟萃分析显示，利拉鲁肽治疗可降低总胆固醇0.17 mmol/L，降低密度脂蛋白胆固醇0.08 mmol/L，降甘油三酯0.28 mmol/L；LEAD-2研究显示，利拉鲁肽有效减小腰围2.36~3.02 cm；LEADER研究则证实利拉鲁肽可降低肾脏事件风险22%。☆

基于GLP-1RA的CVOT阳性结果，多国指南均强调了利拉鲁肽的心血管获益结果。2017年美国临床内分泌医师协会（AACE）/美国内分泌协会（ACE）糖尿病综合管理方案的共识声明中，已将GLP-1RA列为一线治疗药物。《中国T2DM防治指南（2017年版）》中，GLP-1RA升至二线治疗地位，在临床诊疗中的地位明显提升。2017年由洪天配教授牵头，中国内分泌、心血管、肾脏专家共同参与编写的《T2DM合并ASCVD患者降糖药物应用专家共识》[12]中推荐，对于合并ASCVD的T2DM患者，应特别注意心血管安全性问题，对于血糖控制不佳的这类患者，在二甲双胍治疗基础上，可考虑优先选择具有明确心血管获益证据的药物（如利拉鲁肽或恩格列净）联合治疗。☆

T2DM是一种非常复杂的代谢性疾病，胰岛β细胞功能进行性减退和胰岛素抵抗是T2DM发生发展的核心缺陷，我们应采用现代临床实践观念管理T2DM。GLP-1RA具有多重生物学效应，GLP-1RA治疗综合获益更多，尤其是CVOT LEADER研究证实GLP-1RA利拉鲁肽具有明确的心血管获益，推动了一系列国内外指南的更新，对于有心血管风险的T2DM患者，应优先选择具有明确心血管获益的降糖药物如利拉鲁肽治疗。

1. Emma Ahlqvist , Leif Group, et al. Lancet Diabetes Endocrinology. 2018.
2. 邹大进. 中华医学信息导报 . 2018 ,33(2) : 16-7.
3. Kendall DM, et al. The American Journal of Medicine. 2009; 122:S37-S50.
4. Ralph A. DeFronzo . Diabetes 2009 Apr ; 58(4) : 773-795.
5. Abdul-Ghani M , DeFronzo RA. Diabetes Care. 2017 Aug ; 40(8) : 1121-1127.
6. Retnakaran R et al . Diabetes Care. 2014 Dec ; 37(12) : 3270-8.
7. Garber A , et al . Lancet . 2009 ; 373(9662) : 473–81.
8. Chang AM, et al . Diabetes 2003 ; 52 : 1786–1791.
9. Nauck M ,et al . Diabetes Obesab. 2013 Mar ; 15(3):204-12.
10. Marso SP , et al . N Engl JMed 2016 ; 375 : 311–322.;
11. Marso SP , et al . N Engl J Med 2016 ; 375 : 1834–1844.
12. 洪天配等. 中国糖尿病杂志 . 2017 ; 25 (6) : 481-492.