【ESC2018聚焦】韩雅玲：GLOBAL LEADERS研究，意义远大于结果

8月27日中午，在欧洲心脏病学会（ESC）2018年会上，备受关注的GLOBAL LEADERS研究公布了主...







8月27日中午，在欧洲心脏病学会（ESC）2018年会上，备受关注的GLOBAL LEADERS研究公布了主要结果。"心在线"第一时间邀请到沈阳军区总医院韩雅玲院士对该研究进行深入解读。

一. 研究背景

抗血小板治疗是冠心病患者动脉粥样硬化血栓防治的基石，其治疗决策的核心在于平衡缺血和出血风险，使患者最大获益。由于抗血小板治疗的疗效和安全性受个体因素影响较大，因此，尽管近年来国内外均基于最新证据对指南和专家共识进行了大量的更新，但在相关领域仍有许多临床问题悬而未决。GLOBAL LEADERS正是瞄准了其中一个非常重要的问题，即在新型冠脉支架及新型抗血小板药物广泛应用的背景下，如何调整PCI术后长期抗血小板治疗策略，以使患者获益最大化，风险最小化？二. 研究设计

GLOBAL LEADERS研究是一项多中心、跨国、开放标签、优效性的随机对照临床试验，旨在探讨与标准抗血小板治疗方案相比，PCI术后替格瑞洛与阿司匹林合用一个月，其后替格瑞洛单药长期治疗的方案是否能改善冠心病支架置入术后患者的长期预后。

研究人群定义为接受PCI治疗的"all comers"，最终入组15991例接受Biolimus A9药物洗脱支架置入的患者。ACS及稳定型冠心病（SCAD）患者随机分组接受治疗，或者接受替格瑞洛90 mg bid合用阿司匹林100 mg qd 1个月，其后替格瑞洛单药治疗至术后24个月；或者接受标准抗血小板药物对照治疗，即ACS患者接受阿司匹林100 mg qd与替格瑞洛90 mg bid治疗12个月，SCAD患者接受阿司匹林100 mg qd加氯吡格雷75 mg qd治疗12个月，之后均以阿司匹林单药治疗至术后24个月。具体分组及治疗方案详见图1。

主要研究终点为全因死亡或新发Q波心肌梗死；关键次要安全终点是BARC定义的3或5级出血事件。三. 重要研究结果

入选患者中， SCAD和ACS的比例分别为53%和47%；ACS中不稳定型心绞痛约13%，NSTEMI 约21%，STEMI约13%，与既往PLATO、PEGASUS等研究相比，GLOBAL LEADERS研究人群的总体缺血风险偏低。

从主要终点来看，研究并未达到预期目的。与对照组相比，虽然试验组2年主要终点事件发生率有降低趋势（3.81% vs. 4.37%），绝对风险降低0.56%，相对风险降低13%（RR 0.87，95%CI 0.75~1.01），但未得出优效性结论（P=0.073）。同时，在安全性方面，两种治疗策略也没有显著差别，试验组与对照组BARC 3或5级出血发生率分别为2.04%、2.12%（RR 0.97，95% CI 0.78~1.20，P=0.77）。

尽管如此，对研究结果进行深入分析，可以发现一些有趣的结果。

（1）界标（landmark）分析表明，在1年随访时，试验组主要终点事件发生率低于对照组（1.95% vs. 2.47%，RR 0.79，95%CI 0.64~0.98），差异达到了统计学显著意义（P=0.028）。但在12~24个月随访期间，两组的主要终点事件发生率则非常接近（1.86% vs. 1.90%，P=NS），提示替格瑞洛单药治疗的获益主要体现在PCI术后第一年内（图2）。

（2）针对患者基线诊断的亚组分析表明，随访2年时替格瑞洛单药治疗减少ACS和SCAD患者缺血事件风险的效果是一致的（RR分别为0.86和0.87，交互作用P值=0.93），但出血风险则出现了明显的分离现象。ACS患者出血风险降低27%（RR 0.73，95%CI 0.54~0.98，P=0.037），而SCAD患者的出血风险有增加趋势（RR 1.32，95%CI 0.97~1.81，P=0.081，交互作用P值=0.0068）。提示替格瑞洛单药治疗应个体化应用。四. 研究的价值与意义

GLOBAL LEADERS作为近年PCI抗血小板治疗领域最重磅的临床研究之一，尽管未得到预期的优效性结论，但仍有许多值得思考和借鉴的亮点，并且对于临床实践和未来的研究方向也有较大的指导价值。

1. 关于替格瑞洛单药治疗方案

这是GLOBAL LEADERS研究最重要的创新之处。首先，自从阿司匹林预防支架置入术后血栓事件的作用得到肯定以来，尽管有文献报道，阿司匹林与胃肠道出血风险增高密切相关，且与新型P2Y12受体抑制剂合用时可能增加出血风险，但其基石地位从未受到过挑战。GLOBAL LEADERS是第一个，尤其是在PCI术后仅1个月即把阿司匹林从抗血小板治疗方案中剔除的大样本临床研究，初看不合常规、有些冒险，但若从平衡缺血和出血的角度来看，又合情合理，为PCI术后抗血小板治疗领域的研究开拓了一片新天地。

其次，GLOBAL LEADERS研究的设计思路与2018年ESC心肌血运重建指南提出的"降阶治疗"理念不谋而合。在ACS抗血小板治疗过程中，"降阶治疗"是能够体现个体化治疗的合理策略，包括从一种强效药物降为一种较为弱效的药物，如根据血小板功能检测从普拉格雷降阶为氯吡格雷；可以从高剂量降为低剂量，如从替格瑞洛90 mg降阶为60 mg；也可以从双联抗血小板治疗（DAPT）降阶为P2Y12受体抑制剂单药治疗。GLOBAL LEADERS研究正是对"降阶治疗"进行的有意义探索。

第三，PCI术后12~24个月内的抗血小板治疗方案是临床争论的热点，但以往多关注DAPT和阿司匹林单抗的比较，而GLOBAL LEADERS研究则进行了替格瑞洛和阿司匹林单药治疗的比较，虽然从效果来看并不很理想，但至少从安全性角度为今后提供了思路和证据。

2. 关于研究人群

DAPT适用于各种冠心病人群预防PCI术后血栓事件的发生，但越来越多的临床证据提示，一种DAPT方案并不能适用于全部患者，抗血小板治疗应该个体化。因此，近年的临床研究日益关注某一类患者的抗血小板治疗，以期获得更为精准的治疗方案。

GLOBAL LEADERS研究的入选对象是"all comers"，这在器械相关临床研究中较为常见，目的往往是评价器械的普适性，但其与抗血小板治疗的个体化趋势显然"背道而驰"，值得商榷。事实上，从研究对象来看，SCAD和ACS患者同时入选，对主要终点而言是一个非常重要的混杂因素。

一方面，对照组中不同人群采用不同DAPT方案，使得对研究结果的解读更加复杂，增加了许多不确定性。另一方面，SCAD和ACS患者的结局差异虽然为个体化治疗提供了一些线索，但其"中和"作用可能是造成研究未达到预期主要原因之一。此外，值得注意的是，这些亚组分析结果因为样本量不足、非预设终点等原因，只能作为参考，正确与否还需进一步验证。

3. 关于抗血小板治疗方案的设计

GLOBAL LEADERS研究中，与对照组相比，第一个月DAPT之后，试验组抗血小板治疗呈"前弱后强"特征，即2~12个月时抗血小板强度相对弱于对照组（单抗vs. 双抗），而12~24个月时则强于对照组（替格瑞洛 vs. 阿司匹林）。这样的设计体现了研究者对PCI术后缺血风险趋势的预判，即认为PCI术后缺血风险主要集中在早期（1个月内），其后直至2年内，各时间点的缺血风险总体一致，累计风险呈稳定增长趋势，并无突然升高或回落。

但从实际结果来看，第2~12个月，试验组的替格瑞洛单抗方案较对照组的DAPT方案带来更多的缺血事件获益，而12~24个月，试验组较强的替格瑞洛单抗方案却没有明显获益。

以上这一矛盾的量效关系可能与下列因素有关。（1）与原先预计不同，PCI在12个月之后，缺血事件风险显著降低，因此削弱了替格瑞洛的作用；（2）试验组中显著增高的治疗不依从（图3）可能对结果造成影响。下一步通过基于患者分层的界标分析和符合方案集（Per Protocol Set）分析，可以回答上述问题。无论如何，只有充分预判患者的时间-风险趋势和对治疗的依从性，才能设计出合理的抗血小板治疗方案。

4. 研究的意义

GLOBAL LEADERS虽然没有达到主要目标，但由于其独特的单抗设计和较大的样本量，仍然给临床优化抗血小板治疗提供了下述有益的思路。

第一，PCI置入新型药物支架1个月后接受替格瑞单药直至1年，是一种可供选择的治疗方案，尤其对于ACS患者更是如此，但其效果和安全性仍需进一步验证。2015年启动的全球、跨国、随机双盲安慰剂对照的TWILIGHT（晨光）研究也是对PCI术后替格瑞洛单药治疗的探索，入选约9000例置入药物洗脱支架治疗的高危缺血患者，比较3个月DAPT后替格瑞洛单药治疗与常规DAPT的有效性和安全性（图4）。

所有患者先在PCI术后接受开放标签的低剂量阿司匹林加替格瑞洛（90 mg bid）治疗3个月，之后随机分组，一组继续替格瑞洛联用低剂量阿司匹林的DAPT，另一组采用替格瑞洛单药治疗12个月。韩雅玲院士担任中国区主要研究者，共 27家中国中心参加，入选了1100余例患者。TWILIGHT将进一步明确替格瑞洛单药治疗的可行性及有效性，其结果预计于2019年公布，我们非常期盼TWILIGHT研究的结果。

第二，探索了替格瑞洛在SCAD患者中的应用。以往这部分证据很少，此次GLOBAL LEADERS研究中包括53%的SCAD患者，这些随机对照研究证据对于进一步探讨替格瑞洛在SCAD患者中应用的有效性和安全性有很大帮助。

总之，GLOBAL LEADERS研究虽然没有达到主要终点，但是意味深长。GLOBAL LEADERS研究是首个探索PCI术后患者长期单用替格瑞洛抗血小板治疗的大规模随机临床试验。在支架置入后先采用1个月替格瑞洛联合小剂量阿司匹林的DAPT，随之采用一种强效P2Y12受体抑制剂进行长期单药抗血小板治疗，这种探索是否可以作为优选策略，非常值得在未来的研究中进一步证实。

专家简介韩雅玲，医学博士，1953年出生于中国湖北省武汉市。1978年毕业于哈尔滨医科大学，1994年于上海第二军医大学获得医学博士学位，曾作为访问学者在新加坡国家心脏中心研修。目前是沈阳军区总医院心血管内科教授、科主任，全军心血管病研究所所长，全军心血管急重症救治重点实验室主任，中国医师协会心血管内科医师分会会长，中华医学会心血管病学分会侯任主任委员，《中华心血管病杂志》主编。

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