长文详解：双相障碍的未知领域及探索方向 文献述评
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双相障碍是一类严重的复发性情感障碍，是成年人最主要的致残原因之一。全球有2%-3%的个体受到双相谱系障碍的困扰，任何国家、种族、文化背景及社会经济地位的人都不能幸免。尽管具有特征性的表型，但双相障碍在临床中仍常常被误诊，导致不恰当和不及时的治疗，造成不良的健康及社会后果。此外，精神科及躯体共病（常常是多重共病），以及自杀与心血管疾病所造成的过早死亡，也放大了双相障碍患者的疾病负担。
一般而言，双相障碍从无症状的高危期开始发展，逐渐在青少年或成年早期出现前驱症状，随后是首次情感事件发作，并最终进展为无法预测及复发性的病程。双相障碍的长期病程在不同个体中变异很大，与个体间差异及患者的异质性有关。患者在一生中可能出现多种形式的疾病表现，包括混合情感状态，精神病性症状，抑郁和躁狂/轻躁狂发作，以及发作间的快速循环。不同患者的症状严重度、发作持续时间、发作次数、发作间期的恢复程度、极性模式等同样差异很大。此外，共病在双相障碍患者中相当突出，包括物质滥用及躯体疾病。
即便得到了正确的诊断，双相障碍的管理也颇具挑战性，包括如何最好地治疗具体患者，以及如何平衡药物治疗的收益和风险。尽管治疗手段仍在不断涌现中，但双相障碍患者完全治愈的情况仍很少见，患者的症状缓解往往并不充分，且个体间差异很大。很多双相障碍患者对单药治疗反应不佳，常需联用多种药物，复杂的药物治疗方案在临床中相当常见。
药物治疗是成功治疗双相障碍的基石，但联合社会心理干预有助于控制急性抑郁发作。虽然目前仍缺乏一线及用于维持治疗的社会心理干预，但联合心理教育、认知行为治疗、家庭治疗、人际与社会节律治疗等可以使双相障碍患者的复发率下降约15%。
越来越多的人认识到，即便在所谓的缓解期，患者仍经常存在亚临床的心境症状，如程度相对较轻的躁狂或抑郁症状，伴生活质量受损。此外，尽管人们对精神障碍的总体了解取得了明显的进步，但对于双相障碍潜在的精确机制，以及该病在遗传、细胞及神经解剖学层面上对治疗的反应，目前仍有待进一步明确，有效的双相障碍动物模型也尚未出现。
日前，欧洲神经精神药理学会双相障碍网络的成员对现有证据进行了回顾，文献综述于8月23日在线发表于《柳叶刀·精神病学》。该综述关注了双相障碍预防、诊断评估及治疗干预方面一系列重要的、未获满足的临床需求，包括高危期的早期识别及干预、双相障碍高危信号的识别及复发的预防，以及抑郁、自杀、预期寿命缩短的管理；不仅指出了问题所在，同时探索了解决之道。
以下为该综述的主要内容：
改善高危群体的识别
现代医学的一个重要目标在于实现疾病的一级和二级预防。通过疫苗接种项目，人们在很多感染性疾病上已经实现了上述目标；近年来，一些以心血管疾病高危因素（如生活方式、吸烟及高胆固醇）为靶点的预防项目也取得了成效。对于精神障碍尤其是双相障碍，高危群体的识别较为困难。过去十年间，越来越多的研究试图探索双相障碍的发病前兆，并试图澄清双相障碍的早期症状及疾病轨迹。例如在双相障碍前驱期内，患者可出现日后心境发作时的一些症状，进而为早期识别提供线索。然而，至于如何确定双相障碍高危群体，目前仍存在很大的不确定性，也缺乏有效的干预措施。迄今为止最有潜力的手段是随访双相障碍患者的儿童期或青少年期子女，但确定这些高危人群能带来何种临床获益，仍有待观察。双相障碍早期临床症状或模式的阳性预测值很低，因此在面对非特异性的症状时，人们很难确定其究竟属于正常生长发育的一部分，还是双相障碍的前兆。
好消息是，这一领域的研究仍很活跃，且使用脑影像学生物标志物的研究已经得到了阳性结果。例如，10-12岁儿童特定的脑激活模式与日后出现精神症状相关，但缺乏针对双相障碍的特异性。脑功能连接组发育的延迟也值得关注，但同样缺乏特异性。使用认知表现、多模式影像学特征（如皮层厚度、表面积、灰质密度地图）、多基因风险评分可以在病例及对照中更好地识别患者，提示其对双相障碍具有补充预测价值。
与其他精神障碍类似，研究双相障碍也需要大型的、未经选择的年轻队列。针对儿童及青少年进行前瞻性、无偏倚的症状学登记，并将日后罹患双相障碍者与未患病者进行比较，可能会带来启发，但大样本量、长时间、多队列的协调均导致其难以实际操作。研究者已经建立了一些大型队列，如母子研究（Mother and Child study）共纳入了超过100 000名个体，而其他一些类似的队列也在建立中。入组标准方面，父母罹患双相障碍仍是确定高危群体研究的标配，主要考虑到该病的遗传因素。随着大型研究（如精神疾病基因组学联盟）发现越来越多的与双相障碍相关的遗传位点，通过基因分型确定双相障碍高危群体也存在可能性。
早期干预
双相障碍的病程存在较高的异质性，但有证据显示，该病的临床进展分期相对清晰分明，包括罹患痴呆风险的升高，提示双相障碍是一种进行性的、可破坏大脑功能的神经系统疾病。在这一背景下，旨在阻断或推迟双相障碍进展的早期干预吸引了研究者的兴趣。然而，双相障碍早期干预的临床效果很少在研究中加以探讨；据本文作者所知，针对药物或心理治疗对首发躁狂患者主要临床转归的影响，目前尚无一项随机双盲安慰剂或活性对照研究加以探讨。一项随机对照研究显示，对于因躁狂或双相障碍首次入院的患者，相比于常规治疗，入院后的早期干预可降低患者的再入院率、改善药物治疗依从性及提高治疗满意度。上述获益在年轻（18-25岁）患者中尤为显著，但由于研究中的年轻患者数量较少（29人，占总样本量的18.4%），故结果的有效性受到了限制。2017年的一项对照研究则发现，相比于喹硫平单药治疗，锂盐单药治疗可以更好地改善首发躁狂患者的次要临床转归指标，包括抑郁、生活质量及临床总体印象。
除来自上述随机对照研究的发现之外，大量观察性研究数据提示，早期干预有望改善双相障碍的病程及转归。例如，相比于较晚使用锂盐的患者，单次躁狂或混合发作后较早使用锂盐者对锂盐产生治疗反应的比例更高。对于首发躁狂患者，联合临床及社会心理干预对患者的症状及功能康复有益，包括认知功能。发病至治疗的延迟与较差的转归相关。既往多次发作似乎是日后对多种药物治疗无反应的高危因素。心境稳定剂用于双相障碍患者时可能具有神经保护效应，而在认知紊乱出现前开展心理教育则有望为患者带来长期获益。相比于多次发作者，首发双相障碍患者的社会心理功能更优，而前者很少能获得功能康复。很明显，此类观察性研究的结果受到了各种各样的潜在混杂因素的影响。
综上，针对首发双相障碍患者仍需开展大规模、多中心的随机对照研究，以比较锂盐与其他心境稳定药物及不同的社会心理干预手段的效果。这些研究不仅应着眼于改善双相障碍本身的转归，还应致力于降低患者共病一般躯体疾病的风险；这些躯体疾病是双相障碍患者自然死亡的主因，也是自青少年期之后造成生命年损失的最主要的原因。
诊断延迟
双相障碍的诊断常存在时间延迟，平均为8-10年。这一点非常关键，可造成有效治疗的推迟及预后的恶化。对于起病较早的双相障碍患者，诊断延迟的问题尤其突出。一项纳入529名患者的大型协作研究显示，50%的双相障碍患者在18岁前起病；相比于起病较晚的患者，前者更容易出现治疗的延迟，进而导致处于抑郁的时间更长，抑郁更严重，躁狂与抑郁之间的循环更多，心境正常的时间更短。一项法国协作研究发现，双相障碍患者未经治疗的时间平均为9.6年（SD 9.7，中位数6），表现为轻躁狂的患者较表现为抑郁和躁狂者更长。之所以出现诊断延迟，可能的原因包括诊断心境不稳或轻躁狂时存在困难，尤其是年轻患者。另外，很多双相障碍患者即便已经在精神科就诊，诊断延迟的现象仍然存在。例如，一项研究显示，从精神科首诊至首次被诊断为躁狂或双相障碍发作的中位时间为0.92年（四分位距 0.12–2.65）。
如果主要基于主观回忆，而缺乏明显的躁狂症状或客观的诊断生物标志物，双相障碍的诊断可能始终会比较困难。然而，通过更好地识别早期症状，以及更高质量的临床实践，双相障碍也有望得到更及时的诊断。
双相障碍的管理
年轻患者的治疗依从性及改善方案即便是最有效的治疗手段，只有在被患者接受并充分依从，才能为患者带来获益。治疗依从性是慢性健康问题的一个重要课题，对于较年轻的癌症、糖尿病、哮喘或双相障碍的患者构成了挑战。相比于其他一些疾病，双相障碍患者的依从性问题可能被更多因素复杂化，包括与治疗有关的消极观念及病耻感。
慎重管理长期药物治疗的启动，以及处理患者的想法和担忧，对于改善长期治疗依从性至关重要；已有证据显示，这一点对于双相障碍患者尤为重要。一些证据显示，某些短程干预可升高双相障碍患者的治疗依从性，包括家庭治疗等。通过引进一些整合临床研究及观察性证据、将潜在治疗利弊个体化的工具，改善治疗依从性的效果有望增强。类似手段也有助于提高患者对一些具有负面社会属性的药物的依从性：很多药物具有负面的社会属性，如用于治疗精神障碍的锂盐，进而可能增加患者的担忧及损害治疗依从性。旨在改善治疗依从性时，与患者团体合作可能具有重要意义。
双相抑郁的治疗
双相抑郁的治疗很有难度。双相障碍患者处于抑郁状态的时间多于躁狂及轻躁狂，残留抑郁症状更是极其常见。然而，相比于躁狂相，双相抑郁相的治疗选择反而更少，获得治愈所需要的时间也更长。双相抑郁期也与大部分的自杀未遂有关，而不成功的抗抑郁治疗可导致不必要的痛苦及疾病负担。
治疗具体的双相抑郁患者时，需要考虑的临床特征包括双相障碍亚型（ I 型或 II 型）、非典型症状、内源性（忧郁）症状、紧张症、精神病性症状、产后发作、混合症状、焦虑、自杀倾向、快速循环、季节性及主要极性。最近发布的治疗指南支持使用喹硫平治疗双相 I 型或 II 型抑郁，鲁拉西酮治疗双相 I 型抑郁，拉莫三嗪治疗双相 II 型抑郁以及与锂盐联用治疗双相 I 型抑郁。
奥氮平单用或与氟西汀联用可作为二线治疗。锂盐及丙戊酸盐在单药治疗双相抑郁方面可能存在局限性，但联用时有效。针对抗抑郁药角色的争论仍在继续，但数据支持针对无快速循环或混合特征的双相障碍患者联用新型抗抑郁药。对于难治性患者，电休克治疗似乎优于药物治疗。其他脑刺激手段仍在研究中。
现阶段最有潜力的可能是氯胺酮类药物（谷氨酸能拮抗剂）。尽管目前推荐使用氯胺酮及其衍生物治疗为时尚早，但已有大量药物正处于研发管线中，有望在接下来的数年中进入市场，在首次给药后数小时内改善抑郁症状，也可能包括自杀倾向。围绕此类药物仍有一些问题有待回答，包括长期疗效及安全性，成瘾风险及精神副作用，哪些患者适合使用此类药物，以及治疗时长。同时，社会心理干预也可作为辅助治疗手段，在双相抑郁急性期及维持期治疗中发挥作用。
双相障碍抑郁期的治疗应始终以达到临床缓解（因为残留症状与高复发风险相关）及功能康复为主要目的。
快速循环的治疗及长期疗效不佳
一部分双相障碍患者在较长的时间段内对治疗反应不佳，这一群体本身也存在异质性。他们之所以对现有治疗反应不佳，大部分是因为频繁复发，或未能从急性发作中完全康复，或两种原因兼而有之。其中一些患者属于快速循环型，DSM-5定义为一年内有4次或4次以上的发作；也有一些患者并不满足快速循环的标准，而是呈现出其他形式的难治性特点。这些患者中多数存在共病，无共病者鲜少，自杀风险很高。一些研究者倾向于使用临床分期的方法定义这些患者，大部分被划入临床晚期（IV期）。因此，这一患者亚组的管理尤其困难。
针对这一群体的管理，现有证据很少，不同指南之间也存在分歧，但普遍认同一个观点：这些患者应首先停用抗抑郁药。对于快速循环型患者，某些药物似乎有效，但仅局限于短期即急性发作内的数周，长期疗效仍有待探讨。对照研究中，锂盐、丙戊酸盐、拉莫三嗪单药治疗均有阴性证据，很可能任何药物单药治疗对于这一亚组的患者均无效；即便是联用两种或三种药物，治疗也很可能失败。理论上，联用机制互补的药物，如锂盐联用一种抗癫痫药或一种第二代抗精神病药可以一试；若急性期使用电休克治疗有效，维持期可继续使用。心理教育可能对患者有益，但没有对照研究针对这一患者群体展开探讨。
一般而言，处于临床IV期的双相障碍患者可以考虑氯氮平、功能矫正治疗等，但同样缺乏随机安慰剂对照研究证据。为改善总体转归，综合精神科和非精神科治疗的整合管理方案至关重要。
值得注意的是，快速循环及难治性双相障碍并不一定是稳定的临床状况，因而在DSM-5中作为标注出现，而非明确的疾病亚型。因此，对于任何一名双相障碍患者而言，即便治疗暂时遇到了困难，也应避免治疗虚无主义的出现。
以功能转归为导向的治疗
双相障碍的第一代循证学心理治疗着眼于改善急性期症状（主要为抑郁），或预防复发；大部分的成功案例发生于与其他治疗联合使用，作为维持治疗方案的一个组分。这些心理治疗也被进一步研发为线上治疗模型及各种app。
双相障碍的第二代心理治疗则聚焦于患者的功能转归；鉴于认知损害对于总体功能的意义，大部分心理手段使用了元认知技术。多项探讨认知矫正技术针对双相障碍认知及功能损害疗效的研究正在进行中；一项已经完成的研究显示，对于症状已缓解但存在高度残疾的双相障碍患者，认知矫正技术可有效改善其社会心理转归。该手段可改善团体治疗（每周1次，共21次）结束时患者的社会功能转归；在无强化课程的情况下，干预结束后6个月时疗效仍可维持，且对于双相 I 型及 II 型患者均有效。鉴于目前仅有一项相关研究，上述结果仍需得到复制。功能矫正治疗以团体形式开展，包括神经认知及社会心理背景下的建模技术、角色扮演、自我指导、言语指令、正性强化，以及元认知技术。
改善长期病程
通过个体化治疗预测疗效精准医学是生物医学研究的重要目标之一。这一概念在精神科外的医学专科提及较多，但本文作者认为，精准医学也可能对精神疾病造成影响。
双相障碍具有较强的遗传性，大规模基因组学研究已陆续启动，并发现了越来越多的双相障碍高危基因；随着精神疾病基因组学联盟样本量的增加，研究成果所解释的遗传风险方差也在升高。最新的全基因组关联研究得到了30个具有显著性意义的位点，涉及铁离子通道及神经递质转运体（CACNA1C、GRIN2A、SCN2A及SLC4A1），突触成分（RIMS1及ANK3），以及免疫和能量代谢组分。这些遗传学知识已经开始为我们了解双相障碍的潜在生物学机制提供有用的信息。
目前看来，双相障碍是一种高度多基因的疾病，存在众多遗传风险变异，每个变异产生较小的效应值。通过使用全基因组关联研究设计，锂遗传学联盟确定了4个与锂盐治疗反应相关的单核苷酸多态性（SNPs），均位于21号染色体（rs79663003、rs78015114、rs74795342、rs75222709）。由这些SNPs定义的区域包括两个长链非编码RNAs基因，而一项独立的前瞻性队列研究显示，「锂盐应答基因」纯合子个体的复发风险显著低于杂合子，且具有统计学意义。尽管这些发现尚不能用于临床，然而一旦更多样本得到分型及分析，上述结果有望为我们了解双相障碍及锂盐治疗反应的潜在机制提供新的信息。
新的基因分型技术为新的遗传学发现创造了条件；而与此同时，神经影像学成像及分析技术的新进展也为我们创造了新的机遇。大型国际ENIGMA计划已汇集了超过6000例双相障碍病例-对照样本，并发现患者皮层下异常的模式；使用同样的分析技术，双相障碍患者的皮层异常也得以发现，提示双相障碍的脑轻微异常存在复杂的模式。
随着遗传学及脑成像方法的发展，研发双相障碍临床预测及分层工具已具有可行性，尤其需要研发有助于预测锂盐治疗反应的脑影像学特征及血液分子标记，这些标志物有望形成研究成果向临床实践转化的工具。从科学角度出发，前沿脑成像、基因组学及蛋白质组学、神经认知工具有望服务于临床诊断，且具有较高的可行性及性价比，而这也是新启动的、由欧盟资助的R-LiNK工程的目标。其他正在进行的项目包括双相障碍起病研究等，这些研究正在围绕血液、神经认知及行为学生物标志物寻找个体化的诊断标记物。
通过使用新型大数据计算及分析方法充分利用双相障碍相关的新数据，同样具有重要意义。研究者已开发出多种技术手段，旨在提高预测效力。新的贝叶斯统计学方法可提高检测小规模遗传效应的统计学效力，进而有助于发现更可能被复制的新易感位点。针对神经精神疾病的多基因风险预测工具有很大的临床应用潜力，而此类多基因预测工具也有望对患者实现分层，分别给予最恰当的治疗；其他一些生物标志物及临床特征也有助于提高预测效力。此类预测工具有望显著影响双相障碍的临床实践。
早期识别复发的危险信号
针对双相障碍患者及其家属或照料者的心理教育中，一个关键内容即在于早期识别复发的危险信号。识别发作前的前驱症状及行为改变有助于预防日后的疾病负担、入院、长期认知损害及残疾；并且，治疗发作前的前驱症状时，药物剂量通常低于治疗典型发作时；鉴于很多药物副作用呈现剂量依赖性，早期识别也有助于改善治疗的安全性及耐受性。
复发的早期危险信号可分为两大类，即一般性的信号及特异性的信号。一般性的信号中，失眠、睡眠需求减少及易激惹性升高较为常见，在抑郁或躁狂发作前均可能出现。特异性的信号仅出现于特定患者，而不一定出现于其他患者；例如，某患者在躁狂复发前戴太阳镜、戴帽子或吸烟较前增加。很多情况下，一些前驱表现在该患者的每次复发前均会出现，进而有助于指导早期干预。这一方法也被整合进入多个心理教育方案中。Perry等报告称，追踪危险信号可有效预防躁狂。早期识别危险信号也是「巴塞罗那干预」（Barcelona intervention）的关键组分，并可以在社区环境下有效实施。
总体而言，早期干预识别躁狂的效果优于识别抑郁，或具有较高的极性指数（polarity index，反映不同维持药物抗躁狂效应 vs. 抗抑郁效应的指标）。理想状况下，在识别双相障碍早期前驱状态的同时，还应配合推进患者对疾病的认知，围绕使用非法药物的危害开展宣教，增强治疗依从性，鼓励患者养成良好的睡眠、饮食及锻炼习惯。这些方法有助于患者及其照料者培养能力，预防日后复发，改善总体转归。
发作间期的心境波动
人们已经认识到，对于很多患者而言，双相障碍病程并非泾渭分明的躁狂及抑郁发作，而是持续存在慢性可变的心境症状。这一现象眼下即具有临床意义，可以解释很多患者沉重的疾病负担。既往一系列经典研究显示，很多患者的双相障碍呈现典型的发作性病程；针对这些研究进行更密集和细致的分析后，人们有了「双相障碍患者可能存在慢性心境症状」这一初步的认识。
近年来，随着可穿戴设备（如智能手机）的广泛应用，双相障碍的临床画面也变得更加清晰和复杂。事实上，慢性心境障碍对于移动数字医疗既孕育着希望，同时也提出了挑战。早期相关研究的规模往往较小，尽管结果显示出了一些潜力，但尚未形成可供使用的有效工具，还遇到了数据分析及伦理学方面的挑战。然而，双相障碍患者这种心境不稳定的现象已逐渐被视为关键的治疗靶点，且有可能从患者生成的多维度信息中露出端倪。这些数据库有望提供早期识别严重心境不稳的方法，为患者赋能，最终提供更强有力和准确的患者分型方法，并建立人们对于潜在机制的理解。
降低过高的死亡率
预期寿命针对如何延长双相障碍患者的预期寿命，目前的认识还明显不足。双相障碍患者的标准化死亡率较一般人群升高2-3倍；对于25-45岁患者而言，男性双相障碍患者的预期寿命缩短8.7-12年，女性患者缩短8.3-10.6年。从青少年期开始，自然死亡即成为双相障碍患者生命年损失的最常见原因，这一趋势在成年早期及中期逐渐加剧：对于15岁的双相障碍患者，自然原因死亡可导致近60%的生命损失；45岁时，这一比例升高至80%。
这些自然死因包括共病躯体疾病，如心血管疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）。双相障碍患者之所以更容易死于这些躯体疾病，原因包括不健康的生活方式因素，如吸烟、饮酒、缺乏体力活动、医疗质量不佳、药物副作用，以及一些生物学因素，如病理生理学改变（如脑结构变化、氧化应激失衡、神经营养功能受损等）所导致的老化加速，这些改变在双相障碍患者中均被观察到。
如上所述，未来针对双相障碍的研究不仅应着眼于改善双相障碍本身的转归，也应致力于降低患者共患躯体疾病的风险。
自杀预防
世界卫生组织（WHO）在其报告The Global Imperative中指出，综合、全方位的自杀预防方案包括评估及管理双相障碍等精神疾病，限制个体接触自杀手段，以及制定相关政策以降低酒精的有害使用。此外，媒体及其关于自杀的报道也扮演着重要的角色。针对易感人群（如既往自杀未遂者）开展干预措施是另一个关键方法。
基于对自杀高危因素的认识，人们推进了自杀「守门人」培训及危机热线等干预项目。然而，针对精神障碍及自杀行为的管理更为重要。据估计，25%-50%的心境障碍患者曾尝试自杀。值得注意的是，既往自杀未遂是日后自杀最重要的独立高危因素；自杀未遂一年后，个体自杀及死于其他原因的风险仍高于对照。并且，心境障碍患者的自杀风险是非精神科群体的10倍，而双相障碍患者的自杀风险则是一般人群的15-30倍。
随着共病的增加，自杀行为的风险也在升高：罹患超过一种精神障碍者的自杀风险显著高于仅罹患一种或未罹患精神障碍的个体。自杀的一个重要高危因素是酒依赖：在25%-50%的自杀个案中，酒精及其他物质使用障碍对自杀起到了作用。自杀的其他高危因素包括男性、年龄较大、失业、经济困难、慢性疼痛、无望感及自杀未遂家族史。
药物预防自杀方面，锂盐的抗自杀效应在过去40年的研究中得到了一致认可。数据显示，锂盐治疗可降低心境障碍患者较高的总体死亡率。尽管被国际及国际指南推荐用于心境障碍尤其是双相障碍的急性期及维持期治疗，且预防自杀的证据十分明确，但锂盐在临床中仍未得到充分的使用。锂盐是心境障碍急性期及维持期治疗的一线选择；对于存在较高自杀风险的患者，尤其应考虑使用锂盐。
及时有效的治疗对于降低自杀风险至关重要。因精神疾病而寻求帮助仍伴随着耻感及禁忌感，导致患者无法得到充分治疗，并面临着更高的自杀风险，因此我们仍需要与这种耻感及禁忌感进行抗争。对于自杀高危个体，多次随访（如出院后）及社区支持可能有帮助。我们还需要针对医务工作者开展培训，尤其是急诊科人员。
双相障碍的精准医疗
尽管双相障碍的基础机制仍不甚明了，伴随而来的是一系列未满足的需求，但在不远的将来，我们对于此领域的进步仍持乐观态度。使用新技术手段的大规模协作研究将为我们认识双相障碍的疾病机制提供新的洞见，并有望研发更有针对性的治疗手段。在改进治疗及二级预防方面，数字技术的创新尤其具有潜力，且有望在近几年内投入临床使用。这一领域获得进步的一个主要阻碍在于，相比于其他患病率、死亡率及全球残疾负担相当的疾病，双相障碍所得到的研究资金相对匮乏。针对性的资金支持对于双相障碍研究而言必不可少。这一点与痴呆类似；事实上，针对痴呆的研究已有了改观。
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