【今日推荐】粒细胞缺乏患者感染性发热了该怎么办_【血液病专家】

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粒细胞缺乏是血液病和恶性肿瘤治疗中常见的并发症，...

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粒细胞缺乏是血液病和恶性肿瘤治疗中常见的并发症，下面就简单谈谈粒细胞缺乏患者在感染性发热方面的预防和治疗措施。

1、粒缺感染的预防：
粒缺并发感染重在预防，导致粒缺患者感染发热的病原微生物可能是寄居体内的微生物，也可以是外界传播的。因此，相关的预防措施包括与外界的适当隔离、身体屏障的保护及药物预防。

（1）适当隔离：包括环境保护、饮食卫生等以减少空气、食物及人员交叉污染造成的感染。环境保护的具体措施有不接触动物及感染病患、减少探视人员、有条件者可置于单人病房、非层流病房应保持通风良好、房间内不许放花草、粒缺时间较长者可置于层流病床或层流病房、医护人员接触病人需注意手部卫生。饮食以熟食为主，生食水果能去皮且需新鲜，不食凉菜及腌制品。
（2）身体屏障的保护：主要注意个人卫生和有创操作的严格消毒。进食后漱口及大便后坐浴，保持口腔与肛周粘膜的清洁；合适的饮食及通便药物避免大便干燥引起肛裂。注意皮肤的清洁护理，每日检查中心静脉导管、消毒伤口并更换敷料；进行有创检查如静脉穿刺或骨穿等需严格无菌操作。
（3）药物预防感染：曾患侵袭性深部真菌感染的患者需要应用抗真菌药物进行二级预防。关于抗细菌药物的预防性应用尚存争议，有研究报道抗生素的预防性使用并未减少感染相关死亡率，甚至有可能诱发耐药菌感染。2010版IDSA指南认为粒细胞＜0.1×109/L或粒缺长于7天的高危患者可以考虑氟喹诺酮内药物进行预防，但国内因氟喹诺酮的高耐药率不适于粒缺高危患者细菌感染的预防，而哌拉西林因其抗菌谱和价格更适合国内粒缺高危患者预防细菌感染。

2、治疗前评估：
不仅有助于确定病人的治疗方案，也有助于预测患者的病情转归、并发症的发生率及风险。粒缺患者一旦出现感染性发热应尽快完善相关评估并尽早进行抗感染治疗。
（1）治疗前评估应做的检查包括：
①仔细的体格检查，了解有无感染病灶，同时评估生命体征了解感染严重程度；
②急查血常规、肝肾功和电解质；
③病原学检查：外周血和中心静脉置管抽血进行血培养和可疑感染部位拭子或穿刺液(物)及分泌/排泄物的涂片与培养、G试验、GM 试验；
④感染指标C反应蛋白、降钙素原的检测；
⑥胸部X片，有条件者可行高分辨CT检查，高分辨CT可发现不少胸片正常的粒缺发热患者存在肺部感染；如果怀疑其他部位感染可以进行相应的影像学检查，如腹部B超、鼻窦CT等检查。
（2）治疗前危险度评估：因粒缺伴发热患者多无感染体征和阳性病源微生物，危险度评估有利于选择相对合适的治疗策略。临床实践中多把粒缺预期时间＞7天、粒细胞＜0.1×109/L的严重粒缺和/或合并低血压、严重粘膜炎、肺炎、新发腹痛、神经系统变化或肝肾功能不全者认定为高危患者。IDSA指南更推荐多国癌症支持治疗学会(MASSC ) 评分系统，累积分数≥12分者为低危患者。
①发热性中性粒细胞减少负担是指受发热性中性粒细胞减少阶段影响的患者一般临床状态。
② 慢性阻塞性肺病是指活动性慢性支气管炎、肺气肿、用力唿气量减少，有发热性中性粒细胞减少表现，需要氧疗和/或类固醇和/或支气管扩张剂治疗。
③既往有真菌感染是指有确诊过的真菌感染，或疑为真菌感染接受过经验性治疗。
3、经验性初始治疗：

粒缺患者抵抗力差、感染易扩散而加重病情，应根据患者的临床危险因素和本地区的病源微生物谱来尽快决定抗感染的初始经验性治疗方案，同时还应注意加强退热、保持水电平衡及营养支持等对症治疗。
（1）基本抗菌药物的选择：随着粒缺程度的加深和持续时间的延长，出现细菌感染的几率明显增加，粒缺伴发热的初始经验性治疗主要针对细菌感染。细菌感染多为体内潜在病源，大多通过皮肤或粘膜表面的损伤处进入体内引起感染，尤其是革兰氏阴性耐药细菌常是粒缺感染的主要原因。单用抗假单胞菌β内酰胺类药物头孢他定、头孢吡肟、碳青霉烯类和哌拉西林-三唑巴坦被IDSA推荐用于粒缺伴发热患者的初始经验性治疗。CHINET资料显示国内近些年来头孢他定耐药率高，我们停用该药数年再次应用该药仍发现疗效不佳，我们觉得对于高危患者宜首选碳青霉烯类药物，低危患者可以选用头孢吡肟或哌拉西林-三唑巴坦作为基本的初始经验性治疗。
（2）联合用药与否：是否联合用药应根据临床因素来具体确定。对于有G-杆菌菌血症或肺部感染的患者可以联合氨基糖甙类药物；如果有明确的腹腔或者盆腔感染体征者可以考虑联合甲硝唑；
存在下列因素时可考虑加用抗G+菌药物：
①皮肤或软组织感染；
②严重粘膜炎；
③怀疑导管相关感染；
④影像学显示肺炎；
⑤有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植；
⑥血培养G+细菌阳性；
⑦有严重脓毒症或感染性休克等证据。
（3）造血生长因子的应用：粒细胞集落刺激因子( G-CSF)可缩短粒细胞减少的持续时间、抗菌药物的治疗时间和住院时间，但需注意G-CSF也有免疫负调控作用。IDSA和NCCN指南均建议粒缺患者是否应用G-CSF治疗应基于患者的危险度分层，严重粒缺或粒缺预期时间较长的高危患者建议应用G-CSF，但不推荐用于确诊的发热和粒缺的常规治疗。

（4）粒细胞输注：粒细胞输注作为粒缺并发感染的治疗手段仍存在较多争议。
其受限原因主要为：
①成熟粒细胞生存时间短；
②采集的粒细胞数很难满足临床需要；
③粒细胞的分离采集过程中活性和功能均会受到影响；
④可能导致发热、排异等并发症。
但对于高危粒缺伴重症感染，尤其是细菌感染而言，粒细胞输注仍可能存在一定价值。
4、经验治疗后再评估：
粒缺伴感染发热患者在经验性治疗或者更换抗生素治疗后2-4天均应进行疗效评估，并根据疗效来决定下一步处理。
（1）经验治疗有效：判断标准主要为体温下降、病情稳定和临床指征好转。须注意对于粒缺重症患者，即使经验性治疗有效患者仍可能还有发热，但发热的峰值和频率均应有明显下降，而且病情应无恶化表现。经验治疗有效的患者应继续相关治疗，直至体温正常3天且粒细胞大于0.5×109/L可停药。
（2）经验治疗无效：这是临床工作中经常遇到的棘手问题，其主要原因为：
①药物用法用量不规范致使感染部位药物浓度欠佳；
②耐药菌感染；
③混合非细菌性感染, 如真菌、结核或病毒感染等；
④感染部位引流不畅或有坏死组织未清除等；
⑤导管相关的感染。
遇到经验治疗无效的情况必须动态回顾分析初期评估结果，同时重新评估患者状况、检查可能的感染部位和病原微生物，并认真审查经验性治疗方案是否规范。在仍无明确感染部位和病源学证据的情况下，如果经验性治疗用药为头孢吡肟或哌拉西林-三唑巴坦，则应更换为碳氢酶烯类；由于不同的碳氢酶烯类药物对假单胞菌的耐药机制存在部分区别，同时近年来CHINET监测提示国内不动杆菌检出率和耐药率均呈明显增加趋势，不动杆菌及铜绿假单孢菌对碳氢酶烯类药物的耐药均呈上升趋势，而舒巴坦对不动杆菌具有抗菌活性并与碳氢酶烯类具有协同作用，如果经验性治疗为碳氢酶烯类，建议换用另外种类碳氢酶烯类药物，并可联合含舒巴坦的药物如头孢哌酮/舒巴坦。另外，由于主要针对革兰阴性菌广谱抗生素的广泛应用、中心静脉置管的常规应用及放化疗所致粘膜损伤，革兰阳性菌感染比例近年来呈增加趋势。因此，在换用抗G-菌药物的同时还应慎重考虑经验性加用抗G+菌药物的必要。
换药后治疗2-4天需再评估，有效者继续相关治疗到停药；如果换药后仍无效，则需复查肺部CT等检查，并加强病源学检查，因随着粒细胞减少时间的延长和广谱抗菌素的应用，混合感染增多，既可以是多种细菌混合感染，也可以出现细菌、真菌、病毒、结核等的混合感染。此时应加用抗真菌药物，可根据患者情况选用唑类、棘白霉素类或者多烯类药物，但如果临床拟诊曲霉菌感染，最好选用伏立康唑。在积极寻找感染灶和病源微生物的同时，还应考虑拔除中心静脉置管的必要。
（3）关于降阶梯：粒缺患者并发感染性发热多为感染灶和致病微生物不明，如何降阶梯是值得注意的问题，不恰当的降阶梯治疗有发生致死性感染的风险。虽然广谱抗生素治疗粒缺伴感染性发热有引起菌群失调而引发多重感染及诱发耐药菌等危险，但一般而言，粒缺伴不明原因的发热不可常规对抗菌素进行降阶梯，降阶梯治疗通常仅限于有明确感染病原微生物或者感染部位的患者。如G-细菌产ESBLs需应用碳青霉烯类，产碳氢酶烯酶则需改用多粘菌素或替加环素；G+球菌如为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌需应用万古霉素或利奈唑胺，而耐万古霉素的肠球菌则应用利奈唑胺。
因此，对于粒细胞缺乏并发感染的患者，治疗前应尽快对其状况进行评估，并检查可能的感染部位和检测病原微生物。根据本地细菌的流行病学情况，早期、迅速、合理地进行抗菌治疗，并在2-4天后及时评判疗效，决定如何调整治疗。如有病原学或感染灶证据的患者，可根据情况降阶梯治疗；如为不明原因发热，则抗感染治疗至体温正常3天且粒细胞高于0.5×109/L。