后宫权谋之“双影”攻略：肺癌脑转移的免疫治疗

面对晚期肿瘤的重幔厚闱，没有策略，真心不行，特别是大BOSS--脑转移，且看ICI如何拔簪挑灯，拈花祭雪，动心忍性，入主后宫。...

脑转移是肺癌常见的转移部位，10%的患者就诊时出现；据统计，肺和支气管癌脑转移率在男性为28%，女性为26%； EGFR突变的患者的发生概率更高:  44%(脑转移和脑膜转移)。NSCLC脑转移患者预后极差，不给予治疗平均中位生存时间少于7周。在免疫治疗出现之前，脑转移的治疗手段主要为放疗（全脑放疗&立体定向放疗）、手术、化疗及靶向治疗。随着诊疗技术的发展，脑转移患者的OS不断延长，但患者的治疗需求仍未满足。

随着免疫检查点抑制剂（Immuno-Checkpoint Inhibitor，ICI ）登陆我天朝，无论是O药，还是K药，都是从各自最为擅长的角度切入：晚期非小细胞肺癌和黑色素瘤的后线治疗。一如宫门深似海，从此纯真是路人。面对晚期肿瘤的重幔厚闱，没有策略，真心不行，特别是大BOSS--脑转移，且看ICI如何拔簪挑灯，拈花祭雪，动心忍性，入主后宫。

初入后宫，首先要先了解后宫架构，即中枢神经系统(CNS)的免疫微环境是一种怎样的存在。如下图所示，肿瘤细胞先是从原发灶进入血液循环，之后因血流剪切力的降低，以及自身分泌的细胞因子作用而黏附于血管内皮，在VEGF和TAM的帮助下迁徙至血管外并通过刺激新生血管而不断生长，发生转移。一旦进入脑实质，颅内的免疫微环境便开始发挥作用，星型细胞和小胶质细胞开始扮演重要角色。活化的星型细胞加速肿瘤细胞增殖和脑内组织侵袭；分化为M2型的小胶质细胞则开始在肿瘤细胞周围形成一层致密的胶囊式的保护罩，防止浸润性淋巴细胞（TIL）的侵蚀。原来的观点认为，在正常情况下，颅脑内处于理论上的“免疫豁免”状态，不仅没有或者很少有淋巴细胞浸润的现象，而且脑实质细胞还会分泌免疫抑制因子，诸如IDO,TNF-β等。在脑转移灶出现时，颅内免疫微环境会发生急剧变化，活化的淋巴细胞广泛浸润，其中既包括细胞毒性T细胞，也包括免疫抑制或耗竭型T细胞，此外还有大量单核细胞浸润。

有学者对116例发生脑转移的多种恶性肿瘤标本进行的观察研究，为方便起见，均选取的单发颅内转移的病例。结果显示：61例NSCLC患者中，26.2%出现PD-L1表达；超过50%的标本中出现CD3,CD8或CD45RO+的TIL浸润，而浸润程度和脑组织水肿以及患者的预后密切相关。这些都成为ICI在微环境中发挥潜能的环境基础，一场险象环生的精心运作即将展开。

与传统的化疗和正在享受热捧靶向治疗不同，ICI发挥作用的机理决定了药物本身是否可以透过血脑屏障并不重要，影响疗效的关键是ICI能否动员更多的具有杀伤效力的T细胞更多的进入脑实质的肿瘤组织周围，更是有研究对黑色素瘤脑转移的小鼠模型进行分析后得出结论：相比于没有颅外转移灶的患者，出现颅外转移灶的患者的颅内病灶对ICI，特别是anti-CTLA-4联合PD-1的反应率更高。

进一步研究发现，提高肿瘤应答的原因并不在于扩增了颅内浸润淋巴细胞的数量，而是通过将颅外的T细胞（主要是CD8+的T细胞）转运至颅内而完成对杀伤作用。也就是说，ICI进入机体后，通过调集有限的TIL而非增加总体数目，集中T细胞的优势兵力完成了对脑转移灶的绞杀。至于联合应用的效果由于单药，其原因可能是从T细胞动员的多个环节更加广泛的解除了免疫抑制效应所致。如果说上面的研究成果仅仅是动物实验的结论而不足以证明ICI在颅内免疫微环境中的巨大作用，那么下面的研究则是在人体内进行分析而得出的确切证据。

匈牙利学者Teglasi 和 Reiniger 通过回顾性分析208例伴有脑转移的肺腺癌患者的脑组织标本中单核细胞的浸润情况得知，单核细胞的浸润情况和多发脑转移术后的生存获益呈正相关；在原发灶经手术切除的多发脑转移患者中，PD-L1的表达越低，患者预后越好。这似乎和我们已有的认知有一些冲突，毕竟，多项研究证实，PD-L1高表达是ICI有效的biomarker，但本研究的结论越恰恰相反。研究分析后认为，对于脑转移的患者，相比与PD-1/L1通路，抗CTLA-4通路的抑制似乎更能募集淋巴细胞在转移灶周围浸润，从而达到杀伤肿瘤细胞的目的。更多证据还需要在后续的研究中进行观察，欣慰的是，目前正在进行的研究中（Neptune、MYSTIC、Checkmate-227）也包括对于无症状脑转移进行联合免疫治疗的方案，我们只需静待研究结果。

话说回来，一样的民间女子，为什么进宫前后判若两人；同样是PD-L1,为什么在原发灶和脑转移灶的异议却大相径庭？2016年的一篇报道或许可以给出部分解释。研究对73例肺癌患者的原发灶和脑转移灶进行了配对比较后发现，原发灶和转移灶的PD-L1表达在时间和空间上均存在差异。在所有73例患者中，63例患者的PD-L1在配对的肿瘤组织中表达一致，约占86%，其中23例PD-L1均为阳性，40例均为阴性；另有10例表达不一致。相比于肿瘤组织，配对的免疫细胞表达一致率偏低，仅有74%，即54例患者的PD-L1表达一致。

在时间上，间隔小于6个月的脑转移灶和原发灶的PD-L1表达一致性要高于6个月以上发生脑转移的患者，但是差异没有统计学意义。对于免疫细胞，趋势相同，也没有统计学差异。

根据免疫细胞和肿瘤细胞中的PD-L1表达状态，总体人群被分成以下类别：文章同时建议：当医生决定对患者采用免疫治疗时，应同时考虑空间和时间对于不同样本检测结果的影响，相比于存档样本的检测，新鲜获取的组织样本会提供更多的信息。关于组织和免疫细胞中的表达，下面的彩虹图可以提供更多信息，其中条带的宽窄代表了比例的高低。

说了这般琐碎的一些话，想必各位小哥哥小姐姐也是想了解一下ICI在肺癌脑转移的一些数据了。讲真，目前的数据确实不多，可谓屈指可数，大部分III期研究，譬如KEYNOTE-024, KEYNOTE-189，CHECKMATE-017和057虽然有纳入脑转移患者，但并非预设对照，而且病例数量有限，仅供了解，是万万不能拿来作为标准参考的。

在后线研究中，KEYNOTE-010大概纳入了152个BM患者，其中78人 PD-L1表达在50%以上，但最终并没有报道相关亚组的疗效分析结果；OAK研究中有85例BM患者入组，占全部人群的10%，其中38例接受PD-L1--atezolizumab的治疗，20.1个月的中位生存显著长于对照组的11.9个月，HR=0.54, 而且，实验组中入组时没有发生脑转移的患者在之后出现脑转移的时间也显著长于化疗对照组。在CHECKMATE-017和057联合分析中，85例脑转移患者并未展现出ICI治疗后的生存获益，OS:4.9 VS 3.8 个月，HR未报道。但不管怎样，脑转移亚组的安全性都在可接受范围内。再看一线治疗。在KEYNOTE-024研究中，28例患者（9.1%）入组时即发生了脑转移，或许是病例数目太少，脑转移亚组和总体结论不相一致，并未展现出生存优势；之后的KEYNOTE-189研究，纳入了目前为止最多的一线脑转移治疗人群，共有109例，占全部人群的17.5%，而且在BM亚组中，ICI联合化疗组的OS显著长于化疗单药治疗，HR=0.36。除此以为，CHECKMATE-026，227，以及KEYNOTE-021G均无脑转移人群的有效性报道。

一项专门针对肺癌和黑色素瘤脑转移人群一线接受Pembrolizumab的前瞻性II期研究结果显示：在接受治疗的18例肺癌患者中，6名患者应答，有效率为33%，其中有4名患者达到完全缓解，总体安全性可控。

除此以外，更多回顾性研究的数据均显示ICI在脑转移肺癌患者中的疗效值得进一步探讨和期待。脑转移患者，作为晚期肺癌患者中相当比例的组成，其治疗的急迫性和合理性需求都是不言而喻的。目前看来，尽管有部分研究涉及脑转移人群，但大多为无症状，或是经治稳定的患者。前期的治疗对于脑转移灶免疫微环境的影响尚无法全面了解，因此对于后续ICI的治疗也无法起到参考的作用。尽管如此，ICI在BM患者中的尝试已经显现出不容忽视的有效性和良好的安全性数据，下一步的目标，主要在联合治疗模式和优选的脑转移人群两方面进行探索。另外，小细胞肺癌脑转移患者的研究相对偏少，也是探索的方向之一。目前已有学者结合现有的预后评分体系（RPA score 和 ds GPA等）开始对BM人群的特异性Biomarker展开探讨并取得了一定成果；而联合治疗模式的前景，未来将主要集中在放疗联合免疫，以及抗血管联合免疫治疗方向，相关研究也已经开始进行，值得期待。

我们用怀疑交换秘密，最终会被时间教会，也许......

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2. Temporal and spatial discordance of programmed cell death-ligand 1 expression and lymphocyte tumor infiltration between paired primary lesions and brain metastases in lung cancer. Annals of Oncology 27: 1953–1958, 2016
3. Density of tumor-infiltrating lymphocytes correlates with extent of brain edema and overall survival time in patients with brain metastases. OncoImmunology 5:1, e1057388; January 2016
4. Systemic Therapy of Lung Cancer CNS Metastases Using Molecularly Targeted Agents and Immune Checkpoint Inhibitors. CNS Drugs (2018) 32:527–542
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6. Expected Paradigm Shift in Brain Metastases Therapy Immune  Checkpoint Inhibitors. Molecular Neurobiology  https://doi.org/10.1007/s12035-018-0905-3
7. Anti–PD-1/anti–CTLA-4 efficacy in melanoma brain metastases depends on extracranial disease and augmentation of CD8+ T cell trafficking. E1540–E1549 | PNAS | Published online January 31, 2018
8. A Phase II trial of pembrolizumab for patients with melanoma or non-small cell lung cancer and untreated brain metastases. Lancet Oncol. 2016 July ; 17(7): 976–983. doi:10.1016/S1470-2045(16)30053-5.

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