TCT@GW-ICC｜韩雅玲院士：比伐芦定在急性心肌梗死中应用的循证之路

《2018 ESC/EACTS心肌血运重建指南》中比伐芦定推荐级别下降，引发了许多医师对比伐芦定的热议，沈阳军区总医院韩雅玲院士对其进行解读时表示，医师应客观看待该事件的发生。...



《2018 ESC/EACTS心肌血运重建指南》中比伐芦定推荐级别下降，引发了许多医师对比伐芦定的热议，沈阳军区总医院韩雅玲院士对其进行解读时表示，医师应客观看待该事件的发生。在2018年10月11日～14日召开的第二十九届长城国际心脏病学会议（GW-ICC）上，韩雅玲院士从比伐芦定重要临床研究回顾、如何正确理解比伐芦定推荐的“降级”以及比伐芦定在特殊人群中应用的证据等三方面，讲解了比伐芦定在急性心肌梗死中应用的循证之路。

2004年～2013年，比伐芦定早期研究中REPLACE-2研究证明稳定或低危ACS患者使用比伐芦定明显降低出血风险；ACUITY研究证实中高危NSTE-ACS患者使用比伐芦定明显降低出血风险；HORIZONS-AMI表明在STEMI患者中使用比伐芦定不仅明显降低出血风险，还能显著降低死亡风险。在早期的指南中，均推荐使用比伐芦定。ACC/AHA STEMI指南2007与PCI指南2007：接受PCI者，以往使用肝素（UFH）者也可用比伐芦定（I C）；ACC/AHA STEMI/PCI指南联合更新2009：接受PCI者，无论以往是否使用UFH，均可使用比伐芦定（I B）；ESC NSTE-ACS指南2011：推荐比伐芦定＋紧急GPI替代肝素＋GPI用于紧急PCI或出血高危（I B）；ESC STEMI指南2012：推荐使用比伐芦定，优于肝素+GPI（I B）；ACC/AHA STEMI指南2013：无论PCI之前是否使用过肝素，使用比伐芦定都为最优先级别推荐（I B）。（Figure 1）

Figure 1

比伐芦定早期研究及指南推荐



随着医疗技术的改革与发展，比伐芦定的研究一直在与时俱进。2013年EUROMAX研究证实了比伐芦定在当代临床实践中仍能降低死亡率、再梗率以及出血风险。HEAT PPCI研究表明使用比伐芦定心梗及支架血栓明显增加，但HEAT PPCI研究因其为单中心、术中剂量偏低等多种因素备受争议。2015年BRIGHT研究表明：国际上首次提出PPCI抗栓空窗期的概念，并提出采用术后足量延长注射比伐芦定的方法，覆盖抗栓空窗期，可有效降低急性ST发生风险，且不增加出血事件。2016年JACC CI 分册中META分析表明：PPCI术后持续足剂量应用不增加急性ST，且相较肝素具有降低主要出血的显著优势。2017年JAMA Cardiol 分册中HORIZONS-AMI研究二级分析结果表明：STEMI接受PPCI在不延长应用比伐芦定情况下，手术时间较短者AST风险增加。2017年META分析：与肝素相比，PCI后足剂量比伐芦定显著减少全因死亡和心血管死亡；多中心、大样本回顾性研究：PCI后持续应用高剂量比伐芦定的1,123例（占54.9%），无急性ST发生。2018-ESC公布的MATRIX研究1年研究结果表明：与肝素相比，比伐芦定显著降低全因死亡（21%）和心血管死亡（26%），显著降低30天大出血发生风险44%。2018-ESC-心肌血运重建指南抗栓治疗中将NSTE-ACS行PCI常规使用比伐芦定抗凝（A）从I → IIb；STEMI行PCI常规使用比伐芦定抗凝（A）从IIa → IIb，其证据来源均为VALIDATE-SWEDEHEART研究。SWEDEHEART注册研究与VALIDATE SWEDEHEART 研究均在2017年发布，同样的数据、团队，同年发表，但其结果左右互搏（Figure 2）。SWEDEHEART研究结果表明：比伐芦定组30天全因死亡率显著低于肝素组（降低23%）。VALIDATE SWEDEHEART 研究结果表明：比伐芦定组180天的缺血及出血终点均与肝素一致。究其原因，VALIDATE-SWEDEHEART与其他RCT的不同：入选对象为STEMI和NSTEMI各一半（减少治疗组获益）；全部使用新型P2Y12抑制剂（整体出血风险上升）；桡动脉入路比例达90.3%（整体出血风险下降）；比伐芦定组91%合用肝素，平均3,469 U（增加治疗组出血）；在完成造影后进行随机（使用肝素的原因）；术后推荐（不强制）仅65%患者接受术后延长注射，平均时间仅57 min（增加血栓风险）。在同期述评时，G.W.Stone 教授表明：30天是比较围术期抗凝疗效与安全性的最佳时间点，而VALIDATE研究选择观察的时间点为180天作为主要终点；比伐芦定组91%的患者合用肝素，会减小两组间的差异；STEMI与NSTEMI是两种不同的临床类型，STEMI患者血小板激活更强，血栓负荷更重；既往研究提示STEMI患者应用比伐芦定临床获益更明显，而VALIDATE研究却发现两者的临床疗效相似。

Figure 2

同样的数据、团队，同年发表，为何结果不同？



同时，对于比伐芦定“降级”的解读，需了解欧洲对比伐芦定认知的概况，欧盟鼓励和奖励以控制费用为目的实践，但许多国外著名专家认为有效性与安全性相较于价格更重要，他们认为：当面对高危STEMI患者，费用不应该成为主要考虑的因素，应该首先关注救治生命、挽救心肌或减少并发症，其次才是降低额外的花费。比伐芦定在降低患者的出血、心血管死亡和全因死亡方面的获益不能被忽略。另外，韩院士表示，我们中国人应积累自己的临床数据，提供中国人群大样本RCT的证据。

对于出血高危人群，女性、CKD、高龄等高出血风险患者，比伐芦定具有更高的安全性与有效性。女性人群：BRIGHT研究-女性亚组显示，与肝素相比，比伐芦定可显著减少女性AMI患者直接PCI术后30天NACE风险，其主要获益来自出血事件减少（BARC2-5型出血减少3.5倍）。溶栓后人群：单中心回顾性研究表示，溶栓后紧急PCI术中应用比伐芦定抗凝显著降低出血风险，且不增加缺血风险。肾功能不全人群：META分析，来自6个临床研究的6,405例合并CKD（eGFR≤60 ml/min）的ACS，比伐芦定3,172例，肝素3,233例；比伐芦定在NACE及主要出血方面，相较肝素具有明显优势。高龄人群：HORIZONS-AMI和EUROMAX汇总分析，2,149例＞65岁患者中，与肝素相比，比伐芦定降低非CABG大出血、亚急性ST和净临床不良事件发生率。（Figure 3、Figure 4）Figure 3

比伐芦定用于出血高危人群（1）Figure 4

比伐芦定用于出血高危人群（2）

BRIGHT研究-桡动脉亚组表明：在桡动脉路径行直接PCI治疗的AMI患者中，与肝素相比（包括单独肝素或联合替罗非班），围术期使用比伐芦定（高剂量）30天NACE明显降低，其获益主要来源于出血减少（包括穿刺和非穿刺部位与肝素相比RRR 60.9%，P =0.057），支架血栓无增高。提示在“经桡动脉时代”，比伐芦定仍具有减少急诊PCI围术期出血的优势。

韩院士在最后总结时指出：近年新证据表明，比伐芦定作为新型抗凝剂在PCI术中的应用，比肝素具有更确切的抗凝效力以及更优的安全性；正确解读2018-ESC-心肌血运重建指南对于比伐芦定推荐的“降级”；未来随着比伐芦定应用证据的进一步积累，其适应证可能会更加广泛，为心血管介入医生提供更为安全有效的抗凝策略选择；期待中国人群大样本RCT的证据（探索比伐芦定＋术后高剂量注射vs普通肝素，临床硬性终点）。

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