肝纤维化肝硬化治疗

肝纤维化与抗凝治疗

夏翊夫，张春清

山东大学附属省立医院

现阶段对肝纤维化和肝硬化的机制研究越来越透彻，血小板和微血栓在肝纤维化中的作用也逐渐被发掘。传统观念认为肝硬化是不可逆的过程，只能通过治疗原发病和预防并发症来延缓疾病的进展。随着研究者对微血栓的关注度逐渐增强，发现通过抗凝治疗消除肝内微血栓，可能使早期肝纤维化逆转，这揭示了治疗肝纤维化和肝硬化的新途径，让肝纤维化和肝硬化的逆转出现了可能。

血小板与肝纤维化发展密切相关，其可能机制，目前有2种假说：

1、形成微血栓引起组织缺血和纤维化；

2、直接激活HSC。

抗凝治疗在肝纤维化和肝硬化中的应用

通过对肝内微血栓的形成与肝纤维化之间关系的研究，发现两者之间相互关联。有研究发现，肝硬化患者血液中血管性假血友病因子水平较健康人群升高，患血栓并发症的风险增加。

又有研究表明，低分子量肝素可使肝纤维化动物模型中的肝纤维化改善。

这些研究都说明，微血栓形成和肝纤维化有明显的联系，而通过减少肝内微血栓的形成可以改善肝纤维化的进展，再联系上述血小板在肝内的聚集和作用，微血栓的形成可能是肝纤维化的重要原因之一。

在对乙型肝炎和丙型肝炎的前瞻性研究中，都提示了对肝硬化病因的治疗可以改善甚至逆转肝硬化的进展。这与肝硬化不可逆的传统观点相矛盾。

在一项肝纤维化动物模型实验中，对45只雄性SD大鼠进行随机分组，使用硫代乙酰胺诱导形成肝纤维化模型，随后使用阿司匹林和肝素治疗，结果显示阿司匹林和肝素均可以显著改善大鼠的肝纤维化分级，这种改善在大剂量阿司匹林（300 mg/kg）实验组中更加明显（P＜0.05）。对CCl4诱导的肝硬化小鼠模型通过静脉注射肝素进行治疗，通过对照实验发现，6周药物处理组的肝功能有显著改善（P＜0.01），且肝素和水飞蓟素联合使用要优于单独使用。

在一项美国的大宗病例的回顾性研究中，发现使用阿司匹林可降低肝纤维化患者的肝纤维化风险指数。在研究中，对比了服用阿司匹林和布洛芬1个月后，15 510例样本的纤维化指数，发现服用阿司匹林可导致纤维化指标的显著降低（P=0.009）。

另一项对188例肝移植患者进行移植后10年的回顾性研究发现，肝移植术后应用阿司匹林可以减缓肝纤维化的进展（P=0.01）。

抗凝治疗的探索方向

目前，抗肝纤维化的治疗主要是病因治疗，采用药物抑制HSC活性和干细胞治疗，随着肝纤维化形成的分子机制逐渐清晰，基因治疗也成为可能，微生态制剂也被认为有利于改善肝功能、降低相关并发症的风险。

随着对肝纤维化进展过程的探索，血小板和微血栓在肝纤维化中的作用逐渐得到关注，抗凝治疗给肝纤维化的治疗提供了新的途径。

在既往的认识和经验中，肝纤维化和肝硬化的治疗与抗凝治疗处于对立，使得抗凝治疗在基础实验和临床应用中几乎不被考虑。通过大量研究，抗凝治疗在肝纤维化和肝硬化中的作用才会被正确认识。根据现阶段已经得出的部分结论，肝纤维化可以在抗凝治疗后得到控制，甚至部分恢复，在保证了抗凝治疗的安全性后，抗凝治疗可以成为肝纤维化和肝硬化治疗的重要手段。

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