孤独症与孕期用药是否有关？——一项纳入近十万人的研究 研究速递

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医脉通导读

本项纳入近10万人的病例对照研究显示，除少数抗癫痫药之外，绝大部分已知可影响神经递质系统的药物在妊娠期使用时，其本身并不会通过特定的药理学效应升高后代罹患孤独症谱系障碍（ASD）的风险。

基于来自该样本的数据，妊娠期使用一些精神科常用药，如SSRIs类抗抑郁药及抗精神病药，本身似乎不会带来ASD风险的升高。

准妈妈最关心的问题之一是：「我吃这个药会不会影响孩子？」其中一些人甚至可能会因为这一顾虑，在遇到躯体状况时，宁可不用药而试图硬撑过去。类似行为有时被赞颂为「母性的光辉」，但很多情况下合情而不合理。

评估药物对胎儿的影响具有重要的公共卫生价值，而实现这一点必须依赖严谨周全的研究设计，尤其是考虑到一系列混杂因素（包括药物所治疗的疾病本身）对结果的影响。然而，妊娠期妇女很少被纳入此类高质量研究，导致这方面信息相当欠缺及不一致。

理论上讲，妊娠期使用影响神经递质系统的药物可能干扰胎儿的神经系统发育，进而升高其罹患某些神经发育障碍（如孤独症谱系障碍[ASD]）的风险。然而，现有药物种类及作用机制繁杂，难以一一进行分析。在这一背景下，基于药理学机制对药物进行分类，即探讨特定药理学效应对胎儿的影响，则成为一种可行的手段。日前，纽约西奈山伊坎医学院Magdalena Janecka博士及其合作者开展了一项基于人群的病例对照研究，旨在评估以下课题——妊娠期使用作用于神经递质系统的药物是否升高后代罹患ASD的风险。本项研究于10月31日在线发表于《美国医学会杂志 · 精神病学》（JAMA Psychiatry，影响因子 16.642）。

简言之，本项病例对照研究纳入了来自以色列一所健康机构的、出生于1997年1月1日至2017年12月31日之间的儿童，并随访至2015年1月26日，其间评估其罹患ASD的情况。基于对神经递质系统的影响，研究者将妊娠期用药分为55类，同一种药物可同时属于多个类别。

调整出生年月、母亲年龄、母亲精神神经疾病史、母亲在妊娠前一年的疾病诊断数量等一系列因素后，研究者将罹患及未罹患ASD儿童的母亲妊娠期用药情况进行了比较，以分析特定药理学效应的药物对后代ASD风险的影响。共有96 249名个体被纳入最终分析，包括1 405名ASD患者及94 844名匹配对照，随访结束时的平均[SD]年龄为11.6[3.1]岁，48.8%为女性。去除未发现ASD病例及药理学内在相关的部分药物种类后，研究者分析了34类药物与ASD风险的相关性。

表1 特定药理学效应与后代ASD风险的相关性（Janecka M, et al. 2018）首先，妊娠期使用绝大部分种类的药物并不影响后代罹患ASD的风险。

神经元烟碱型乙酰胆碱受体α拮抗剂与ASD风险的升高显著相关（HR 12.94; 95% CI, 1.35-124.25; P = .03），这一相关性在所有敏感性分析中均具有统计学意义。

尽管无论在主要分析还是敏感性分析中，γ-氨基丁酸（GABA）转氨酶抑制剂（主要为丙戊酸钠）与ASD风险的相关性HR值均较高，但针对混杂因素进行一系列调整后，这一相关性未达到统计学意义（HR, 3.15; 95% CI, 0.82-12.06; P = .09）。

一些药物与ASD风险的相关性本无统计学意义，但在调整母亲疾病诊断数量之后，相关性得以凸显。调整包括这一因素的所有混杂因素（表1中的model4）后，以下4类药物与ASD风险的下降显著相关：

▲ 大麻素受体激动剂（HR, 0.72; 95% CI, 0.55-0.95; P = .02）

▲ 毒蕈碱受体2拮抗剂（HR, 0.49; 95% CI, 0.24-0.98; P = .04）

▲ 阿片受体κ及ε激动剂（HR, 0.67; 95% CI, 0.45-0.99; P = .045）

▲ 肾上腺素能α2C受体激动剂（HR, 0.43; 95% CI, 0.19-0.96; P = .04）

然而，上述相关性均在至少一项敏感性分析中失去统计学意义。本项研究显示，产前暴露于绝大部分作用于神经递质系统的药物，包括精神科的主力药物——抗抑郁药及抗精神病药，均与ASD风险的升高无显著相关性。两类药物与ASD风险升高的关系较为密切，分别为神经元烟碱型乙酰胆碱受体α拮抗剂及GABA转氨酶抑制剂，两者均可用于治疗癫痫。有多少抗癫痫药物存在这一效应，目前尚不明确；然而，神经系统疾病本身与ASD无显著相关性，且其他很多抗癫痫药并无类似证据，这一课题仍有待后续进一步探讨。

调整母亲疾病诊断数量这一因素后，若干类药物与ASD风险的下降呈现出显著相关性，提示在未调整模型中，母亲患病构成了混杂因素。事实上，这些药物均为镇痛和/或抗炎药物，这也与既往提出妊娠期发热、炎症、免疫激活与ASD风险相关的研究报告一致。

本项研究所采用的方法也有助于回答此前的一些争议性问题。例如有研究发现，妊娠期使用SSRIs类抗抑郁药与ASD风险的升高相关；然而本项研究中，这一相关性并不存在，在纳入母亲诊断数量这一因素后更是如此，提示既往的某些研究很可能受到了混杂因素的影响。

总体而言，针对这一近10万人的样本，大部分已知可影响神经递质系统的药物，本身并不会通过其药理学效应，在妊娠期使用后升高后代罹患ASD的风险。然而，母亲诊断数量这一因素可能成为重要的混杂因素，在未来的研究中应加以考虑。文献索引：Janecka M, Kodesh A, Levine SZ, et al. Association of Autism Spectrum Disorder With Prenatal Exposure to Medication Affecting Neurotransmitter Systems. JAMA Psychiatry. Published online October 31, 2018. doi:10.1001/jamapsychiatry.2018.2728

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