人人谈之色变的利巴韦林，它的生殖毒性究竟有多大？一定要流产吗？
近日，第九版《内科学》教科书火了...
近日，第九版《内科学》教科书火了，主要原因是由于在上呼吸道感染的章节中，关于抗病毒治疗的描述中写有利巴韦林。而编写该章节的作者乃是国内知名医学院校的知名教授、博士生导师。
既往学界一致认为，利巴韦林具有明确的生殖毒性，三类人群不能使用：（1）孕妇；（2）孕妇的性伴侣；（3）无论男女，备孕期开始前的6个月。而在现实生活中，总有那么一些不注意的人，使用了利巴韦林后发现怀孕，被医生告知需要流产。
当这种现状遇到了第九版教科书，网络上的舆论更是一边倒地批判教科书编写不严禁，甚至有很多人呼吁人民卫生出版社应该收回该教材重编，更有人呼吁让全国各地的医院下架利巴韦林，诉其有百害而无一利。
面对舆论滔滔，作为一名药师，我不敢去附和。原因很简单：当患者脸上洋溢着内心的喜悦，我怎能妊娠残酷地让她堕胎？那个已经形成的小生命，是否就应该任由我们扼杀。我不能！除非有确凿的证据能够证明备孕期或妊娠期暴露于利巴韦林的胎儿发生畸形的几率明显增加。
01
利巴韦林确有生殖毒性利巴韦林作为一种化学合成的核苷类似物，具有广谱抗病毒作用。美国FDA于1986年批准用于婴幼儿呼吸道合胞病毒感染的治疗[1]，这是利巴首次走进临床。当时制剂类型主要是气雾剂，很多医务人员因此暴露于工作环境中利巴韦林。
为了评估吸入利巴韦林对身体可能造成的危害，美国CDC于1988年分别收集了医务人员的精子、红细胞和尿液标本各30例进行了分析，结果显示所有精子和尿液标本中均未检出利巴韦林，而在1例红细胞标本中检出了0.44ug/mL的利巴韦林。鉴于当时在啮齿类动物中已发现利巴韦具有致畸作用，CDC提出妊娠期应禁用利巴韦林[2]。
后来又经历了十几年研究，由于不断有动物实验发现利巴韦林的致畸作用，FDA于2002年发出了黑框警告：在所有种属的动物中，均发现利巴韦林具有显著的胚胎毒性和致畸性，这种毒性在低于人体用量的1/20时即可出现因此。因此，利巴韦林应禁止用于孕妇及其性伴侣，并且停药后6个月方可备孕，在使用利巴韦林期间，应采用至少2种有效的避孕手段。
随后的2006年，我国CFDA在药品不良反应信息通报（第11期）指出：在评价利巴韦林所致的睾丸损伤时间及可逆性的小鼠实验中，利巴韦林剂量为15-150mg/kg/天（根据60kg成人体表面积计算，相当于人体剂量为1.25-12.5mg/kg/天，0.1-0.8×24小时最大推荐量），连续给药3个月或6个月，发生了精子异常。治疗中断后，1至2个生精周期内利巴韦林所致的睾丸毒性得到全部恢复。
CFDA并建议对育龄期妇女常规询问末次月经，同时提示患者停药6个月内避免怀孕。在治疗开始前、治疗期间和停药后至少六个月，服用本品的男性和女性均应避孕，育龄妇女及其伴侣应采取至少两种以上避孕方式有效避孕，一旦怀孕立即报告医生。孕妇及其伴侣均应禁用利巴韦林。因为药物少量经乳汁排泄，利巴韦林对乳儿有潜在的危险，不推荐哺乳期妇女服用利巴韦林。
与此同时，各位医学、药学领域的专家学者对利巴韦林的生殖毒性进行了广泛的宣传，使得利巴韦林的生殖毒性问题在许多医务工作者乃至社会人群中逐渐深入人心。在此，我也想表示对前辈们的敬意。
正是因为如此，利巴韦林被既往的FDA药物妊娠分级划分为X级。也正是因为如此，当我国第九版教科书在上感章节提到利巴韦林时，才会激荡起滔滔舆论。你是否也在愤愤不平？请安静一下，继续往下看。
02
人类的个案报道与既往观点矛盾细心的人可能都发现了，从利巴韦林进入临床到至今被社会广泛讨伐，其理论依据大多都是动物实验的结果，很少有人能确定地说在人体有胚胎毒性和致畸作用。换句话说，对人体有生殖毒性的论断至今都只是一种推测。而身处滔滔舆论中的大多数人，有谁真正地对这一问题进行了研究？
没错，真的有。而且，多年来不乏与主流观点不同的个案报道。这些研究之所以还能够开展，完全得益于另一个恶魔的存在，它的就丙型肝炎。尽管利巴韦林被禁用于孕妇，但部分由于利巴韦林联合干扰素是治疗丙型肝炎的有效手段，经常会有使用利巴韦林治疗的丙肝患者意外怀孕。
2003年，Marco De Santis等报道了7例孕妇，其丈夫均在妻子怀孕前1~3个月内因HCV接受了600~1000mg/d的利巴韦林治疗。其中6例生出了健康无缺陷的婴儿（其中有2例利巴韦林从孕前用至孕6~12周才停药），1例早期流产，原因不明确[3]。
2006年，Massoud Rezvani报道了1例孕妇，其在SARS爆发期间在中国旅游出现寒战和咳嗽，在医生的建议下给予了200mg/d 利巴韦林肌肉注射，共3天。此为，她未发现自己已怀孕7周，并于孕40+3周生下了一个完全健康的女婴[4]。
2007年，Pablo Labarga报道了1例22个月的健康无出生缺陷的婴儿，其母亲因为HBV合并HIV感染，在孕16周之前接受了利巴韦林联合干扰素治疗[5]。
类似的报道还有很多，鉴于篇幅问题不再一一列举。当然，也有少量研究认为利巴韦林导致了自发性流产，但目前这种研究为极少数，且笔者未发现在人类有孕期暴露于利巴韦林导致新生儿畸形的报道。
03
人类的系统研究未发现出生缺陷与利巴韦林有关或许有人说个案报道代表性不强，不能说明什么，那么下边让我们来看看经FDA批准注册的研究。其实FDA在2002年发出黑框警告时就已经指出，有“Ribavirin Pregnancy Registry”研究已经开展，以便于更好地了解利巴韦林对于人类的生殖毒性问题。
Susan S. Roberts等分析了2003~2009年的相关数据，包括直接暴露于利巴韦林的活婴49例，间接暴露的活婴69例。其中6例有出生缺陷，包括斜颈2例、尿道下裂1例、多指合并新生儿牙齿1例、G6PD缺乏1例、室间隔缺损和第4脑室囊肿1例。直接和间接暴露于利巴韦林组各3例，比例为6.1%和4.3%。这一比例与未暴露于利巴韦林的新生儿畸形率没有显著差异（根据第九版妇产科教科书，我国普通人群目前的出生缺陷率约为6%），结论认为“未发现新生儿缺陷与利巴韦林有关” [6]。
Susan M. Sinclair等调查了2003~2016年的272例孕妇的数据，她们均直接（孕期或怀孕前6个月内）或间接地暴露于利巴韦林（性接触）。在这些孕妇分娩的180例活婴中，有85例曾直接暴露于利巴韦林，7例有出生缺陷（8.2%）；95例间接暴露于利巴韦林，4例由出生缺陷（4.2%）。在考虑其他因素并进行分析后，未发现出生缺陷与暴露于利巴韦林有关[7]。
虽然目前的这些研究样本量还有很有限，并不足以得出最终的结论。笔者也不敢以此就告诉各位利巴韦林在人类没有生殖毒性。但由这些研究结果我们至少可以知道，利巴韦林并非我们现在想象中的妖魔。至此，妊娠期不建议使用利巴韦林我们依然可以坚持，但如果你再遇到备孕期或妊娠期暴露于利巴韦林的孕妇，还会告诉她一定要堕胎吗？
参考文献
[1] Ribavirin aerosol approved for severe cases of RSV in infants and young children[J]. FDA Drug Bull,1986,16(1):7.
[2] Assessing exposures of health-care personnel to aerosols of ribavirin--California[J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep,1988,37(36):560-563.
[3] De Santis M, Carducci B, Cavaliere A F, et al. Paternal exposure to ribavirin: pregnancy and neonatal outcome[J]. Antivir Ther,2003,8(1):73-75.
[4] Rezvani M, Koren G. Pregnancy outcome after exposure to injectable ribavirin during embryogenesis[J]. Reprod Toxicol,2006,21(1):113-115.
[5] Labarga P, Pinilla J, Cachorro I, et al. Infant of 22 months of age with no anomalies born from a HCV- and HIV-infected mother under treatment with pegylated interferon, ribavirin and antiretroviral therapy during the first 16 weeks of pregnancy[J]. Reprod Toxicol,2007,24(3-4):414-416.
[6] Roberts S S, Miller R K, Jones J K, et al. The Ribavirin Pregnancy Registry: Findings after 5 years of enrollment, 2003-2009[J]. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol,2010,88(7):551-559.
[7] Sinclair S M, Jones J K, Miller R K, et al. The Ribavirin Pregnancy Registry: An Interim Analysis of Potential Teratogenicity at the Mid-Point of Enrollment[J]. Drug Saf,2017,40(12):1205-1218.
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