登顶新英格兰、闪耀AHA DECLARE阳性再次验证达格列净在更广泛人群超越降糖的心肾获益及卓越安全性

 

——DECLARE-TIMI 58研究结果公布,引领T2DM诊疗典范转移...





——DECLARE-TIMI 58研究结果公布,引领T2DM诊疗典范转移

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)是近年来被发现具有心血管保护性的新型降糖药物,其强势降糖之外的多重获益得到国际指南和共识的一致肯定,被作为合并动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)2型糖尿病(T2DM)患者的降糖优选。

作为唯一入选国家基本药物目录的SGLT2i,达格列净今日再添新证。 在本届美国心脏协会(AHA)年会上,达格列净心血管结局研究——DECLARE-TIMI 58研究正式公布结果,进一步夯实达格列净超越降糖、心肾获益、安全达标的独特疗效。DECLARE是目前纳入中国人群最多的SGLT2i CVOT,其重要性不言而喻。

DECLARE-TIMI 58研究结果公布

DECLARE-TIMI 58研究是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的全球多中心临床研究,纳入具有多种心血管危险因素或已确诊心血管疾病的T2DM患者,旨在进一步了解达格列净在合并心血管风险的2型糖尿病患者中的心血管结局。

DECLARE-TIMI 58里程碑式研究证实:达格列净显著降低2型糖尿病更广泛患者人群的心衰住院或心血管死亡,并观察到主要心血管不良事件(MACE)减少趋势,呈现出SGLT2i类效应。达格列净组在截肢、骨折、膀胱癌或坏死性筋膜炎的发生方面,减少了事件发生或与安慰剂相当。

DECLARE入组人群更广泛、更贴近临床

DECLARE-TIMI 58研究共纳入来自33个国家882个中心的17 160例具有多种心血管危险因素或已确诊心血管疾病的T2DM患者,随访5年,是目前入组数量最多、随访时间最长的SGLT2iCVOT。

糖尿病患者中,伴有 ASCVD的人群仅约2成,超过6成的人群都是糖尿病伴多重危险因素(如高血压,高血脂,吸烟史)。与其他研究不同,DECLARE-TIMI 58研究人群基线更加贴近真实世界研究中患者的比例与特点,其中,仅40%为伴ASCVD人群,而高达59.6%仅伴多重危险因素(高血压,高血脂,吸烟史),相比EMPA-REG / CANVAS覆盖人群更能代表T2DM的真实人群状态(如图示)。同时,我们也看到DECLARE入组患者人群年龄更大、糖化血红蛋白(HbA1c)更高、女性患者更多。可见DECLARE-TIMI 58研究同时纳入一级预防和二级预防人群,且一级预防人群的比例较既往研究更高。庞大而广泛的试验人群使得该研究结果更有说服力,支持SGLT2i被更多的T2DM合并心血管疾病/心血管多重危险因素患者使用,从而帮助医生更好的理解达格列净在更广泛人群中的诸多获益的意义。

DECLARE喜获首要复合终点阳性结果

2型糖尿病是心力衰竭的独立危险因素,其中2型糖尿病患者面临着增加心肌梗死或卒中风险的同时也面临增加2~5倍心力衰竭风险,而且68%糖尿病患者在早期即诊断为心功能不全,可见心力衰竭是糖尿病患者CVD的初始表现,而非心肌梗死或卒中。糖尿病与心力衰竭共存结局不良,死亡率显著增加,5年存活率仅50%,堪比癌症结局。

鉴于此,DECLARE研究设计不仅将MACE(CV相关死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)设为主要终点,同时也将心力衰竭住院或心血管死亡首次设为首要复合终点观察达格列净的心血管安全性。
从最新公布的DECLARE研究结果我们可以看到:达格列净与安慰剂相比显著降低心力衰竭住院(hHF)或心血管死亡复合终点高达17%(4.9% vs. 5.8%; HR 0.83 [95% CI:0.73~0.95],P=0.005),在所有患者群体中,无论是有心血管危险因素的患者还是那些已确诊心血管疾病的患者,无论是有心力衰竭史还是无心力衰竭史的患者,心力衰竭住院或心血管死亡的减少呈现出持续性。DECLARE-TIMI 58研究是首个、目前也是唯一证实,无CVD病史的T2DM患者可通过SGLT2i达格列净的治疗远离心力衰竭住院与CV死亡风险的研究,实现SGLT2i以 “心力衰竭住院治疗/心血管死亡”作为首要终点的阳性结果,具有重要里程碑意义。达格列净也因此有可能成为即将拿到降低心力衰竭住院/心血管死亡适应证的唯一SGLT2i。


与会所有专家都很关心在MACE上,到底是哪些人群得以获益。由于三大CVOT的人群并不相同,作者正好利用这样的差异,进行了荟萃分析,也在AHA上与所有专家共同探讨。荟萃分析结果显示,在ASCVD人群中得到了阳性结果,SGLT2i可降低14%的MACE风险,P=0.0002。三个 SGLT2i之间,并没有显著差异。在MPF人群,荟萃分析显示,SGLT2i并不能带来获益,= 0.98。 两个 SGLT2i没有显著的差异。因此,AHA与会专家在讨论的环节均认为,SGLT2i在MACE方面,对于ASCVD 人群有获益,属于类效应。


DECLARE再次验证达格列净显著延缓肾功能恶化,广泛人群实现肾保护

我国约20%~40%的糖尿病患者合并糖尿病肾病,且糖尿病肾病通常进展快速;然而,目前,尚无有效治疗手段延缓肾功能恶化,导致半数以上肾衰患者因糖尿病而起,且大部分糖尿病肾病患者最终因为肾脏或心血管事件而死亡。肾脏复合终点也被作为DECLARE的次要终点之一,被严格记录与分析。该研究的肾脏复合终点包括eGFR下降大于40%,终末期肾病及肾脏或心血管死亡,结果显示达格列净与安慰剂相比新增或恶化的肾病减少达24%(4.3% vs. 5.6%; HR 0.76 [95% CI:0.67~0.87],P


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