BMJ：警惕！父亲年龄增加，影响后代健康

老来得子，也许并非人生幸事。...

导语：老来得子，也许并非人生幸事。

随着生育年龄的推迟以及二胎政策的施行，逐渐有越来越多的高龄夫妇步入孕育新生命的行列。

人们一直关注大龄产妇对孩子和妇女健康的危害，但研究表明父亲高龄同样会影响孩子和母亲的健康。

近日，权威杂志BMJ刊登了一项在2007-2016年间包含有40529905名新生儿参与的研究。

研究结果表明，父亲年龄越大，新生儿早产风险越高，出生体重越低，Apgar评分越低。而大龄父亲的伴侣妊娠期糖尿病风险增加34%[1]。



随着年龄的增长，男性精液体积和精子活力逐渐下降，精子形态异常的几率增加。

同时，男性的泌尿生殖管道会发生细胞学和生理上的改变，如睾丸小管管腔变窄，小管硬化，生精能力减弱，基质细胞增多而与精子发生相关的Leydig细胞数量减少且功能下降。

随着年龄增加，人体暴露有害物质引起的生殖损害的几率也增加，从而大大影响了精液的质量。

更为重要的是，男性年龄的增加直接影响生殖细胞遗传物质的稳定性，导致可遗传的突变率大大增加。

而男性生殖细胞遗传物质改变主要体现在以下三个方面。

1. 高龄男性精子DNA水平的变化

一项关于不孕症男性精子整倍体的研究发现 45岁以上的男性精子DNA碎片指数DFI（衡量精子DNA损伤水平的指数）是年龄≤30岁男性的DFI水平的两倍，分别是32.0%和15.2%。

而且男性精子的DFI水平随着年龄的增加逐年增加，40岁以后男性精子的DFI水平急剧增加[2]。

同时，高龄男性的生殖细胞DNA的突变数也会增加。DNA突变是一种永久性的DNA序列改变，通常发生在DNA复制过程中。

而男性生殖细胞处于不停的DNA复制周期中，40岁男性生殖细胞DNA的复制周期是同龄女性生殖细胞的25倍，高频的复制使男性生殖细胞的DNA突变率大大增加。

一项针对78对冰岛夫妇及其子代的全基因组突变测序研究发现，平均年龄在29.7岁的男性，平均每代人每个单链核苷酸的突变率是1.2×10-8。

尤为重要的发现是父亲的年龄在所有影响核苷酸多态性（SNP）的多样性突变率的因素中具有支配性的作用。

该研究通过建立指数模型估计父源突变率每16.5年翻倍一次，每年平均增长两个新突变[3]。

2. 高龄男性精子染色体水平的改变

高龄男性生殖细胞基因突变不仅体现在DNA序列单个核苷酸改变上，还体现在染色体倍数及形态的改变。

一项针对精子染色体的研究表明，1、19、21号常染色体是受男性年龄影响最大的染色体。

该研究通过荧光原位杂交技术（FISH）分析了每个参与实验男性的15000个精子细胞后发现年轻人21号染色体的二倍性是0.06%，而老年组为0.10%[4]。

染色体非整倍体突变是染色体数量的变化，精子的非整倍体突变发生在精子的减数分裂时期，染色体没有均等地分配到子代细胞中。

在正常受孕过程中，大部分的非整倍体细胞不会与卵母细胞结合产生子代，但有1%的非整倍体精子会与卵母细胞发生结合形成受精卵，最终产生子代，而这些子代绝大多数有先天出生缺陷或者智力发育迟缓。

3. 高龄男性精子表观遗传学水平的改变

随着年龄的增长，男性与内毒素接触对组蛋白造成的影响可以以表观遗传学变化的方式传给下一代，甚至隔代遗传。

一项通过焦磷酸测序分析、微矩阵分析和DNA序列分析的研究发现精子DNA中与精神分裂症和双向性精神障碍有关的基因中有139个低甲基化的结构域和8个甲基化结构域。

随着年龄的增加，这些结构的甲基化水平发生改变，并且这种表观遗传特性可以传给下一代[5]。

而这种表观遗传特性被认为正是男性年龄影响后代神经问题和其他复杂疾病的潜在原因。

与女性一样，男性也有“最佳生育年龄”，随着年龄的增加，男性的精子的质量也越来越差，受孕的几率也越低。

同时，由于基因突变等一系列遗传性突变问题，大龄男性后代出现各种遗传性疾病或精神疾病的可能性也越大。

来源：梅斯医学

参考资料：

1. Association of paternal age with perinatal outcomes between 2007 and 2016 in the United States: population based cohort study. BMJ. 31 October 2018.

2. Age-related decline in sperm deoxyribonucleic acid integrity in patients evaluated for male infertility[J]. Fertility and sterility, 2006, 85(2): 496-499.

3.  Rate of de novo mutations and the importance of father’s age to disease risk[J]. Nature, 2012, 488(7412): 471

4. Paternal age and numerical chromosome abnormalities in human spermatozoa[J]. Cytogenetic and genome research, 2016, 148(4): 241-248.

5. Age-associated sperm DNA methylation alterations: possible implications in offspring disease susceptibility[J]. PLoS genetics, 2014, 10(7): e1004458.





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