肿瘤昼夜节律

诺贝尔奖抗癌启示：生物钟能够帮你抵御癌症！

生物钟也能抵抗肿瘤？...

2017年诺贝尔生理学或医学奖颁给了3位美国科学家Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash和Michael W. Young。

颁奖理由是他们“发现了调控昼夜节律的分子机制”。

简单来说就是，机体自己有一套“生物钟”在控制着我们的睡眠模式、摄食行为、乃至于疾病发生，科学家们目前弄清楚了这套定时系统是怎么工作的！

自从这一重大发现以来，节律生物学已经发展成为一个广阔而有活力的研究领域，其中的很多方面甚至已经进入癌症的防控与治疗领域！

熬夜与倒时差：患癌风险提高？

美国佛瑞德哈钦森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）的戴维斯、米里克和史蒂文斯进行的一项研究发现，夜间暴露在光线下会增加患乳腺癌的风险。

调查人员观察了813名在墓地从事夜班工作的妇女。与对照组相比，上了10年夜班的女性患乳腺癌的几率要高出60%。

研究发现，熬夜引发癌症，可能是夜间激增的褪黑素水平没有与相应的睡眠相匹配导致的。

频繁的倒时差是另一种可能与昼夜节律紊乱有关的致癌因素。美国得克萨斯州休斯敦贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的Kettner及其同事进行的一项研究发现，频繁出现昼夜颠倒的小鼠更容易患卵巢癌、B细胞淋巴瘤、胰腺肿瘤和肝细胞癌。

原来，慢性昼夜节律紊乱会引起细胞的肿瘤样生长，可导致生物基因组不稳定，而后者是癌症的主要标志之一。

有人提出，重复性昼夜节律紊乱会导致神经内分泌功能紊乱和整体代谢率的下降，一些代谢终产物不能及时清除，从而增加患癌症的风险。

利用生物钟服药：肿瘤治疗更加有效！

对控制昼夜节律的分子机制的发现，使我们有机会在癌症治疗领域放大药物作用、减小不良反应。这种通过改变用药时限与时间的治疗方法，目前有一个专有名词——时间疗法（Chronotherapy）。

相关的研究自上世纪80年代就发展起来了，然而由于相关的临床试验较少，目前的实际应用比较受限。

时间疗法的目的之一，是使治疗方法（主要是药物）发挥作用的时间与患者的自然节律同步，从而在使药物的有效性最大化的同时减轻其副作用。简单说，就是在健康细胞最不易产生药物毒性的时候使用药物，或者是癌细胞最容易受到药物影响的时候使用药物，或者是两者兼顾。

华盛顿大学Jian Campian和她的同事正在进行一项关于化疗药替莫唑胺时间疗法的研究，预计将于2020年完成。

【替莫唑胺】化学合成药替莫唑胺是一类具有抗肿瘤活性的烷化剂，其在肺癌脑转移中的应用已有多个研究予以佐证。

Campian的研究小组希望发现通过改变替莫唑胺的使用时间，观察其毒性或有效性是否会发生相应改变。目前初步研究表明，相比于早上8点服药的患者，下午8点服用替莫唑胺会相对减少该药的副作用。

这是不是意味着，以后口服药都要在下午8点服用呢？

时型：生物钟也具有个体性

Campian的研究发现，虽然下午8点服药虽然对多数病人来说是最佳的，可是每个个体的差异仍旧存在。不乏就有早上服药比夜里服药更有效的人存在。

原因很显然，每个人的昼夜节律都和别人有所不同。

你的个人昼夜节律被称为你的时型，也可以称为睡眠类型，简单地说就是，你是那种早起的人还是夜猫子型，决定了你的治疗效果。

每个人在觉醒与睡眠的时间长短都有特殊性，这与其内部的分子活动的个体化差异有关。因此，时间疗法必须针对每个特定的病人进行个性化治疗，这样的时间疗法比单一使用人群平均值来得更有效。

解码个人时型好处多多，一方面，我们可以知道自己最佳上床睡觉时间，从而获得较好的睡眠体验，对于患者而言可以利用时型来调整抗肿瘤药物使用时机，大大提高治疗效果。

另一方面，每一种药物的药效学也与使用时间密切相关。例如，化疗药物氟尿嘧啶在夜间发挥功效最高，而奥沙利铂在下午的使用效果最好。英国华威大学（University of Warwick in Coventry）Francis Levi，是一位多年从事时间疗法的研究的医学博士，他在转移性结直肠癌治疗过程中观察到特定的时间使用化疗药能使治疗毒性显著降低。

肿瘤细胞也有“生物钟”

除了改变患者的昼夜节律，肿瘤细胞自身也存在昼夜节律，聪明的科学家们正尝试操纵它来改变肿瘤的侵袭性。

激素是人体内分泌器官释放的一类重要生物活性物质，可以调节包括昼夜节律在内的体内各项生理功能。

加拿大道格拉斯心理健康大学研究所（ Douglas Mental Health University Institute）的Kiessling发现，用类固醇激素注射实验室培养的B16黑色素瘤细胞可以恢复癌细胞的生物钟节律功能，从而抑制肿瘤的生长。

具体方法就是给肿瘤组织注射糖皮质激素地塞米松。研究发现，B16黑色素瘤细胞本被抑制的时钟基因重新表达，最终，它在一周多一点的时间内减少了33%。

应用“生物钟”治疗高血压和精神疾病

虽然时间疗法主要与癌症治疗相关，但它在其他医学领域的应用也初见端倪。

西班牙维戈大学（University of Vigo）的赫米达和他的同事进行了一项研究，观察到时间疗法治疗高血压有效。

Hermida使用腕表式睡眠分析仪观察患者的昼夜节律，同时监测48小时动态血压。他们发现，在睡前服用降压药可使37%的患者3个月后血压得以控制，而125名早上服用降压药的患者中仅一人能控制血压。

时间疗法在双相情感障碍等精神疾病中也很有用。

加州大学欧文分校（University of California, Irvine）的研究人员发现，以三种特定的时间间隔服用抗抑郁药物，可以实现药物的持续反应。

小结

时间疗法的临床试验相对较少，这成为阻碍其发展的一大因素。但该疗法的拥护者，美国威斯塔研究所（Wistar Institute）的癌症研究员Chi Van Dang博士指出：

昼夜节律的疾病治疗即将成为一个重要的医学研究领域，其安全有效性可通过大量临床对照试验予以证实。

欢迎大家留言告诉小觅蜂大家平时都在服用什么抗肿瘤药物，一般都是几点吃？