悦然读IO 老年NSCLC患者使用免疫检查点抑制剂：优还是劣？

随着免疫检查点抑制剂改编了NSCLC的治疗格局，老年患者是否同样可以从免疫治疗中获益呢？...

和65岁以下的NSCLC患者相比，老年患者的发病率和死亡率都呈指数级增加。据统计，NSCLC中位发病和死亡年龄为70和72岁。随着免疫检查点抑制剂改变了NSCLC的治疗格局，老年患者是否同样可以从免疫治疗中获益呢？

1

老年患者免疫功能

大部分发达国家将65岁以上定义为老年。老年患者使用免疫检查点抑制剂是否获益，机制上有两方面因素：

① 随着年龄的增长，器官功能初步在进行性退化，如肾脏、肝脏、心脏和骨髓等，对压力的耐受也相应降低，包括细胞毒性药物化疗 [1]。

老年患者免疫功能下降表现为：T细胞抗原受体（TCR）库多样性降低，针对新抗原的免疫反应有限；早期幼稚的CD8+T细胞数降低；晚期分化的CD8+T细胞数增加等。图1列出了衰老相关基因的改变，可能影响免疫检查点抑制剂功能 [2]。

② 人类基因组分析显示，年龄越大，基因突变概率增加；大约8年时间突变量就会增加一倍；而且年龄相关的突变基因明显存在一定的规律性，常常聚集于某些通路。因此基因突变增加，可能从免疫检查点抑制剂中容易获益。

图1：摘自Elias R, et al. J Geriatr Oncol. 2017;8(3):229-35

2

临床研究中的老年患者疗效

从“临床研究+荟萃分析+在研项目”三个方面，来看老年患者接受免疫检查点治疗的疗效数据。

01

临床研究

目前尚无特别针对老年NSCLC患者的大型免疫治疗III期研究，老年患者在临床试验中占比较少 [3]：如CheckMate 017研究中，≥75岁以上患者占11%，而CheckMate 057研究中≥70岁以上患者仅占7%。

图2：摘自Casaluce F, et al. J Thorac Dis. 2018;10(Suppl 13):S1474-S81.

➤ CheckMate 017研究中，≥75岁患者的亚组分析总生存期（OS ）HR=1.85（95% CI：0.76-4.51）；KEYNOTE-010研究中，≥65岁以上亚组OS HR=0.76（95% CI：0.57-1.02）。但考虑到临床试验亚组分析的统计学效能和把握度问题，亚组分析阴性仍不能推论出阴性推论。

➤ OAK试验纳入大于65岁的患者190名，这部分人群OS获益仍非常明显（HR = 0.66；95%CI：0.52-0.83）。

➤ 因此，对于65~75岁之间的患者使用免疫检查点抑制剂仍优于化疗，但对于75岁以上患者则证据不足。

02

荟萃分析

Ferrara对老年NSCLC患者接受免疫检查点抑制剂的临床试验进行了荟萃分析 [4]，比较了老年vs 年轻患者接受IO治疗的疗效。

从客观缓解率（ORR）结果来看（图3），PD-L1表达≥25%的患者，65岁以下vs. 65岁以上，ORR分别为20% vs 13%；而PD-L1表达＜25%的患者，65岁以下vs 65岁以上，ORR分别为11% vs 3%；这一结果提示，年龄对免疫检查点抑制剂的疗效影响，可能更多发生在PD-L1低表达的人群。

图3：摘自Ferrara R, et al. Cancer Treat Rev. 2017;60:60-8.

从OS结果（图4）来看，65岁以上的NSCLC患者接受免疫检查点抑制剂对比化疗，OS获益HR=0.66，有统计学差异。

图4：摘自Ferrara R, et al. Cancer Treat Rev. 2017;60:60-8.

03

在研项目

临床试验中，老年患者入组较少，故研究结论大部分来自于中青年患者的数据 [5]；而真实世界中，老年NSCLC的占比约为40%。CheckMate 171研究（NCT02409368）是一项欧洲大型的临床研究。研究设计如下（图5）：

初步结果在2017年ESMO会议上进行了报道，患者基线特征如下（图6）：

虽然全组患者和老年（≥70岁）患者第9周部分缓解（PR）率均为14%，但是老年患者中位OS比全组人群高，分别是11.2个月（95% CI：7.6-NA）和9.9个月（9.7-13.1）（图7）。

大于70岁以上的老年患者生存获益和全组人群相当，安全性也相当：14%的3-4 级治疗详细不良反应（TRAEs）发生率14%，TRAEs导致停药的比例6%（图8）。

3

老年患者使用免疫检查点抑制剂需要考虑的因素

01

毒性

FDA数据分析了多个癌种患者接受免疫检查点抑制剂，不同年龄段的免疫相关不良反应（irAE）发生情况。212例＞70岁患者中，19.8% 因为AE终止治疗，51.9%的患者需要药物治疗，如激素。从免疫检查点抑制剂在临床试验中的亚组数据来看，并未发现老年患者irAE发生显著高于中青年患者。此外，老年NSCLC患者出现irAE可能是疗效好的预测因素之一。因此，在严密监测毒性的情况下，年龄因素并非使用免疫检查点抑制剂的反指征。

02

超进展

老年患者（>65岁）的超进展发生率比年轻患者高（19% vs. 5%），这提示免疫治疗与高龄（>65岁）存在一定的相关性（图9），但由于样本量较小，还需要进一步研究来证实 [6]。

图9：摘自Champiat S, et al. Clin Cancer Res. 2017;23(8):1920-8

结语

☑ 通过实际年龄来直接认定生理年龄，这个命题本身就是一个开放性的命题。在临床实践中，更多关注的应该是生理年龄。遗憾的是，至今为止都没有实验室指标和准确的参数可以界定“生理年龄“这个数据。在老年患者这一特殊群体中，更需要区分“应答者”和“非应答者”，寻找免疫检查点抑制剂的优势人群。

☑ 此外，老年患者接受免疫检查点治疗的耐药机制是否和非老年患者一致，也不得而知。多个癌种的研究发现，新抗原丢失作为免疫治疗耐药机制之一，在老年患者中是否也是同样的通路介导免疫耐药，同样值得深入研究。

参考文献：

1. Balducci L, Extermann M. Management of cancer in the older person: a practical approach. Oncologist. 2000;5(3):224-37. PubMed PMID: 10884501.

2. Elias R, Karantanos T, Sira E, Hartshorn KL. Immunotherapy comes of age: Immune aging & checkpoint inhibitors. J Geriatr Oncol. 2017;8(3):229-35. doi: 10.1016/j.jgo.2017.02.001. PubMed PMID: 28223073.

3. Casaluce F, Sgambato A, Maione P, Spagnuolo A, Gridelli C. Lung cancer, elderly and immune checkpoint inhibitors. J Thorac Dis. 2018;10(Suppl 13):S1474-S81. doi: 10.21037/jtd.2018.05.90. PubMed PMID: 29951299; PubMed Central PMCID: PMCPMC5994497.

4. Ferrara R, Mezquita L, Auclin E, Chaput N, Besse B. Immunosenescence and immunecheckpoint inhibitors in non-small cell lung cancer patients: Does age really matter? Cancer Treat Rev. 2017;60:60-8. doi: 10.1016/j.ctrv.2017.08.003. PubMed PMID: 28889085.

5. Lewis JH, Kilgore ML, Goldman DP, Trimble EL, Kaplan R, Montello MJ, et al. Participation of patients 65 years of age or older in cancer clinical trials. J Clin Oncol. 2003;21(7):1383-9. doi: 10.1200/JCO.2003.08.010. PubMed PMID: 12663731.

6. Champiat S, Dercle L, Ammari S, Massard C, Hollebecque A, Postel-Vinay S, et al. Hyperprogressive Disease Is a New Pattern of Progression in Cancer Patients Treated by Anti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res. 2017;23(8):1920-8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1741. PubMed PMID: 27827313.

推荐阅读

1.2018 ASH | 马军教授专访：CAR-T 联合治疗可取得更长期的生存获益

2.2018 ASH | 依鲁替尼：老年慢性淋巴细胞白血病一线治疗的“大赢家”

3.细数免疫治疗的“直系及旁系亲属们”