彭道泉:LDL-C水平越低,ASCVD风险越低,尚未发现失效阈值

 

随着多项研究对更低LDL-C水平是否可带来更多获益的进一步探索,临床上对将LDL-C降至极低水平的安全性,尤其是对神经认知功能方面是否有影响越来越重视。近日《门诊》杂志特邀中南大学湘雅二医院彭道泉教授围绕极低LDL-C水平……...



随着多项研究对更低LDL-C水平是否可带来更多获益的进一步探索,临床上对将LDL-C降至极低水平的安全性,尤其是对神经认知功能方面是否有影响越来越重视。近日《门诊》杂志特邀中南大学湘雅二医院彭道泉教授围绕极低LDL-C水平的安全性进行了深入解读。

《门诊》:IMPROVE-IT和FOURIER等研究对更低LDL-C水平是否进一步带来心血管获益进行了探索,血脂指南变迁也提示LDL-C目标值设定也越来越严格。多项研究均支持LDL-C越低越好,您认为LDL-C水平是否存在低限?极低LDL-C水平的长期安全性如何?

彭道泉教授:LDL-C有其生理作用,从哲学角度来看,LDL-C水平越低越好偏极端化。临床他汀单药治疗不会将LDL-C水平降至很低,而他汀联合依折麦布可以使LDL-C水平进一步降低,他汀加PCSK9抑制剂可使LDL-C水平降至极低,突破普通人群的极端低值,如FOURIER研究中部分患者LDL-C降至10 mg/dl,虽然研究持续时间较短,仅为2年余,但证实随着LDL-C水平的进一步降低,心血管事件进一步下降,且安全性良好,未观察到以往所担心的认知功能障碍等不良反应。提示LDL-C水平越低,动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险越低,且目前尚未发现LDL-C低至某个水平就不再获益的失效阈值。

仅靠临床研究无法明确极低LDL-C水平的长期安全性,因为临床研究时间有限,一般会在得出心血管事件风险降低的阳性结果后终止,3~5年已算较长,因此长期极低LDL-C水平是否会引起其他安全性问题还需通过其他方法验证。我认为基因流行病学研究可以提供答案,目前报道的LDL-C水平最低的个体是PCSK9基因突变患者,其LDL-C水平约为15 mg/dl,自2006年报道至今,这些个体依然能够正常生活、工作、生育,其他系统也无明显副作用。另一个LDL-C水平普遍为30~40 mg/dl的家族中,有LDL-C低至1 mg/dl的祖先存活至75岁,提示极低水平LDL-C并未危及患者生命,无明显副作用。这种基因突变导致LDL-C极低的情况能很好地回答极低LDL-C水平的安全性问题。

《门诊》:认知功能是提及LDL-C极低水平时备受大家关注的一个重要安全性指标,您对此如何看待?彭道泉教授:鉴于胆固醇是构成神经细胞的细胞膜以及神经轴突生长发育所必须的物质,因此降胆固醇治疗安全性不仅关注糖尿病、肝功能、肌病,更关注认知功能障碍。极低LDL-C水平对认知功能的影响源于两方面:一是胆固醇水平本身,二是药物对神经系统是否有作用。少数患者他汀治疗可能影响认知功能或与体质有关,或与他汀有神经系统作用靶点相关,但大规模临床研究未见他汀显著影响认知功能。依折麦布的作用靶点是小肠黏膜刷状缘的特殊转运蛋白NPC1L1,该蛋白仅存于肠道,因此依折麦布对大脑神经系统应该不会有影响。而神经系统有比较丰富的PCSK9表达,因此PCSK9研究将认知功能障碍作为主要安全性终点。FOURIER研究显示,LDL-C降至平均30 mg/dl未观察到认知功能障碍,即使降至10 mg/dl的患者也未观察到认知功能障碍。对于LDL-C极低水平是否影响认知功能,PCSK9抑制剂可能并非最好的探索手段,因为抗体不能透过血脑屏障,因此对神经系统胆固醇影响可能不大。总之,无论他汀、依折麦布、PCSK9抑制剂,目前均未观察到认知功能方面的安全性问题,即使在LDL-C极低的情况下。

另外,血液胆固醇水平低与细胞内胆固醇水平低是两个概念。他汀、依折麦布、PCSK9抑制剂都均可通过上调LDL受体表达将胆固醇从细胞外转移到细胞内,这只是对胆固醇进行重新分配,使血液中胆固醇水平降低,而细胞内胆固醇水平并未降低,细胞内不缺乏胆固醇。因此无需过度担心目前的降胆固醇治疗干预所带来的胆固醇水平较低会带来不利影响。
本文内容为《门诊》杂志原创内容
转载须经授权并请注明出处。


门诊新视野 |微信号:ClinicMZ





《门诊》杂志官方微信

长按,识别二维码,加关注


    关注 门诊新视野


微信扫一扫关注公众号

0 个评论

要回复文章请先登录注册