NASH药物开发及进展研究

1. NASH概述
2. NASH治疗现状
3. NASH药物靶点及进展
4. 小结

一、NASH概述

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)，俗称脂肪肝，是指以肝实质细胞脂肪变形为病理特征，其发病机制与胰岛素抵抗和代谢综合征有关。NAFLD病理类型包括单纯性肝脂肪变性(simple liver steatosis)和非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)，以致发展为肝纤维化及肝硬化甚至肝细胞癌。NASH 被广泛认为是代谢综合征的肝脏表现，如2型糖尿病、胰岛素抵抗、中央性肥胖、高脂血症和高血压等。

NASH 发病的确切原因尚未阐明，虽然和胰岛素抵抗、肥胖和代谢综合征密切相关，但具体在发病中的作用还不得而知。目前NASH发病机制主要有“二次打击”、“三次打击”和“多重打击”等理论。二次打击”理论指在肝脏脂肪变性基础上，以线粒体反应氧体系(ROS)为核心的氧应激和脂质过氧化(LPO)对肝脏造成的进一步损害理论。NASH形成的二次打击学说认为其发病主要可能有以下几种因素：胰岛素抵抗、氧化应激作用、脂质过氧化作用等。“多重打击学说”中代谢综合征起到主要作用，主要与胰岛素抵抗及有关蛋白和免疫成分介导的促炎过程相关。在美国，NAFLD的发病率约占总人口的10-46%，其中约10-30%的患者会发展成为NASH。NASH目前是美国肝移植第二大病因，预计在2020年将会成为美国肝移植的第一大病因。根据EvaluatePharme的预测，全球NASH药物的市场规模在2025年预计可以达到400亿美元。

二、NASH治疗现状

控制饮食、适当的渐进性减肥被证明是能改善NASH 患者病情的有效方法。目前NASH疾病领域的有效治疗方案很少，尚无一种治疗得到美国FDA批准。

由于NAFLD机制的多样性，美国肝病学会（AASLD）、欧洲肝脏研究协会（EASL）、欧洲糖尿病研究协会（EASD）、欧洲肥胖研究协会（EASO）、日本肝脏学会（JSH）等提出的建议主要集中在生活方式的改变，对于NAFLD患者（不包括NASH患者），应通过饮食调整和运动的结合来实现减肥，而哪些NAFLD/NASH患者需要进行药物治疗难以界定。根据2016年欧洲提出的实践指南，晚期纤维化（2期及以上）、早期纤维化但具有高纤维化进展风险（例如高龄、糖尿病、代谢综合征、ALT升高、坏死炎症活性高等）的NASH患者应考虑药物治疗。目前没有足够的数据去支持或者反对使用口服降糖药（例如二甲双胍、噻唑烷二酮）、维生素E、降脂药等药物进行治疗。在更新的2017年AASLD指南中，吡格列酮和维生素E被推荐作为经生物验证的NASH患者的治疗药物，但是它们的长期疗效或安全性有待确定。并且AASLD提到两种正在进行3期的临床药物: 奥贝胆酸（Obeticholic acid，OCA）和 elafibranor。

三、NASH药物靶点及进展

由于NASH的病因复杂，发病机制至今仍不明确，因此在研药物的作用靶点相对分散，有的甚至作用靶点也不明确。目前NASH治疗靶点及制剂主要有用于糖脂代谢调节的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂、作用于胆汁酸通路的法尼酯衍生物X 受体(FXR)激动剂、抗炎症作用的化学趋化因子受体2(CCR2)-5(CCR5)拮抗剂和选择性磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、抗凋亡作用的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)抑制剂和凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂等。

迄今为止FDA尚未批准任何药物用于NASH治疗。根据informa数据库，用于治疗NASH药物进入临床试验的有50几项，有多个药物已经进入到临床2/3期，因此对NASH进展较快的在研新药做一简要介绍。

3.1 FXR激动剂-在研药物：奥贝胆酸(OCA)

奥贝胆酸(OCA)是一种法尼酯X受体(FXR)激动剂，可以提高胰岛素敏感性，减少肝脂肪变性、炎症和纤维化。在奥贝胆酸治疗NASH的为期72周的2期临床试验中，283名非肝硬化NASH患者被随机分组，每天接受OCA 25mg或安慰剂。结果显示，接受奥贝胆酸治疗可以明显改善主要的组织学终点即非酒精性脂肪性肝病疾病活动度评分(NAS)，治疗组NAS评分下降2分的比例显著高于安慰剂组，而且从基线到治疗结束时未出现纤维化恶化。尽管治疗组血脂紊乱加剧，但是联用他汀能够降低治疗组血清LDL-C水平。另外，OCA组有23%的患者报告出现瘙痒。

该药正在进行的3期临床试验的研究对象为NASH合并显著肝纤维化(F2和F3)，主要终点是肝纤维化改善且NAS积分不恶化或NASH消退且无肝纤维化恶化，同时有许多次要终点并观察远期结局，旨在客观评估新药疗效和安全性。

3.2 PPAR受体激动剂-在研药物：Elafibranor

Elafibranor为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) α/δ激动剂，可作用于代谢及炎症相关组分。Elafibranor被认为能解决NASH的多方面问题，包括炎症、胰岛素敏感性、脂质/代谢特征和肝脏标记物。

在Elafibranor与安慰剂对照治疗NASH的2b期临床试验的GOLDEN研究中，设80、120mg的2个剂量组，共纳入276例NASH患者，主要终点是52周时NASH逆转且无纤维化加重。结果未达主要终点，仅高剂量120mg组与安慰剂相比有显著差异(19% vs 12%)。治疗组血清肌酐水平升高，停药后恢复正常。

Elafibranor治疗NASH的3期临床试验(RESOLVE-IT)于2016年3月启动，采用多中心､随机､双盲､安慰剂平行对照设计，拟入组2000例NAS评分≥4伴有纤维化F1期至F3期的NASH患者，主要终点包括肝组织学改善终点(72周NASH逆转)，同时研究也将继续跟踪全因死亡率以及肝硬化和肝病不良结局发生率等远期结局，该试验预计在2021年完成。

3.3 ASK1抑制剂-在研药物：selonsertib

Selonsertib(GS-4997)是凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂，拟开发用于治疗NASH、肺动脉高压和糖尿病肾病。该药物治疗NASH的2期临床研究中，在72例伴有中度至重度肝纤维化的NASH患者中评估selonsertib单药疗法以及联合LOXL2单抗类NASH药物simtuzumab(SIM)治疗NASH的疗效和安全性。与simtuzumab组相比，selonsertib组更多纤维化较基线改善≥1期和较少进展到肝硬化，而联合治疗与单药治疗无差异。

selonsertib的3期临床试验已于2017年启动，拟入组伴桥接纤维化(F3)和伴硬化(F4期纤维化)的NASH患者，主要终点包括肝组织学终点(第48周达到纤维化改善≥1期且无NASH加重的受试者比例)以及240周无事件生存(EFS)，预计在2023年完成。

3.4 CCR2/CCR5拮抗剂-在研药物：cenicriviroc

cenicriviroc是一种口服的、每日一次的强效的免疫调节剂，它能阻断两种趋化因子受体CCR2和CCR5，这些受体在NASH中与炎症和纤维化通路相关，通常会导致肝硬化、肝癌或肝功能衰竭。

CENTAUR的研究是一项为期两年的随机、双盲、安慰剂对照的2b期临床研究，共纳入289例伴有纤维化的NASH患者(NAS评分≥4伴有纤维化F1期至F3期)，主要终点是1年时肝组织学NAS评分改善且无纤维化加重。研究未达到主要终点，也没有达到关键次要终点(NASH逆转且无纤维化加重)，仅在另一个关键次要终点(肝纤维化改善且无NASH加重)上观察到试验组与安慰剂组相比有显著差异(20% vs 10%,P=0.023)。

四、小结

目前NASH药物在研靶点众多，多数来自于小型研发企业，大公司也在积极布局并开展并购，像诺华、辉瑞、吉利德、艾尔健等过去两年都收购不止一个NASH药物。由于NASH的渐进演变及其异质性，NASH药物研发进展较慢。现有新药临床试验主要聚焦在抗肝纤维化和治疗NASH方面，对于NASH的复杂性，同时伴随着肥胖、糖尿病以及心血管风险，多种药物联合治疗或许前景更好。单药部分已进入Ⅲ期临床试验阶段，这些药物的安全有效性尚需进一步确证。

参考文献

1.Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): summary of NICE guidance. BMJ 2016; 354

2.Current and Emerging Therapies for Non-Alcohol Steatohepatitis. (NASH). CDDW 2018. Marco Puglia, MD, FRCPC. Associate Professor. Hepatologyand Gastroenterology.

3.Current and future pharmacological therapies for NAFLD/NASH. J Gastroenterol (2018) 53:362–376

4.Emerging Therapeutic Targets and Experimental Drugs for the Treatment of NAFLD. Diseases 2018, 6, 83doi:10.3390/diseases6030083

5.非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床研发进展。来源：陇萃源

6.非酒精性脂肪性肝病及非酒精性脂肪性肝炎. 2012年6月. 陈小丽译. 浙江大学医学院附属邵逸夫医院消化科（310016）

7.informa数据库

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