彭道泉：他汀+依折麦布——降LDL-C疗效1+1=8，安全性1+1=1

血胆固醇的主要来源是肝脏合成胆固醇和肠道吸收胆固醇。在他汀抑制肝脏胆固醇合成取得巨大成功之后，胆固醇吸收抑制剂依折麦布的问世提供了另一种重要的降胆固醇选择。...



血胆固醇的主要来源是肝脏合成胆固醇和肠道吸收胆固醇。在他汀抑制肝脏胆固醇合成取得巨大成功之后，胆固醇吸收抑制剂依折麦布的问世提供了另一种重要的降胆固醇选择。IMPROVE-IT研究证实他汀与依折麦布联用较他汀单用带来更大心血管获益，该联合治疗自此进入人们视野。《门诊》杂志近期特邀中南大学湘雅二医院彭道泉教授从依折麦布的作用机制出发，探讨他汀与依折麦布联合治疗的特点和优势。

《门诊》：依折麦布是目前唯一一种批准用于临床的选择性胆固醇吸收抑制剂。请您简要介绍下依折麦布的作用靶点或代谢机制？以及在降脂治疗中有哪些优势？

彭道泉教授：依折麦布是继他汀之后一种很重要的非他汀类降脂药物，其作用靶点是肠系膜细胞刷状缘上负责胆固醇吸收的胆固醇转运蛋白NPC1L1。依折麦布通过抑制NPC1L1来减少胆固醇吸收，且不影响其他脂质的吸收。而以往的胆汁酸螯合剂则不但会影响所有脂质吸收，脂溶性维生素也会受影响。而且，NPC1L1仅在肠上皮细胞表达，其他组织无表达，因此依折麦布针对该靶点发挥作用，不会对其他组织造成影响或者伤害。另外，依折麦布服用后主要浓聚在肠系膜上皮的刷状缘，很少进入循环，对体内的其他组织如肝脏和肾脏的影响也非常少。依折麦布单用降胆固醇的作用大概为18%~20%，与他汀联合使用可以发挥最大的效益。我们知道，服用他汀以后，肝细胞合成胆固醇会减少，机体会通过增加吸收来代偿，肠系膜上皮细胞NPC1L1蛋白表达会增加，这种情况下加用依折麦布，能够增加24%~25%的LDL-C下降，这也是我们在IMPROVE-IT研究中所观察到的。

《门诊》：胆固醇吸收抑制剂可减少肠道内胆固醇吸收，与他汀在降胆固醇机制方面存在协同作用，联合应用时可显著增强降胆固醇作用。有一种说法是他汀依折麦布联合应用则产生“1+1=8”的效果。我们应该如何理解“1+1=8”？彭道泉教授：他汀一般都有一个最基本剂量，该基本剂量可以使LDL-C降低一定幅度，如阿托伐他汀10 mg可以使LDL-C降低30%~40%。他汀剂量增加与降LDL-C作用增加遵循“6”原则，即他汀剂量翻一倍（增至200%），LDL-C降低只增加6%。阿托伐他汀剂量从10 mg，到40 mg，再到80 mg，剂量翻三番，降LDL-C作用增加3×6%=18%。而如IMPROVE-IT研究所证实，加用依折麦布能够在他汀基础上使LDL-C进一步降低24%，可以轻易达到他汀加至8倍剂量的效果，即1片他汀加1片依折麦布降LDL-C的作用相当于他汀加至8倍剂量，这就是所谓的“1+1=8”。

《门诊》：依折麦布与他汀联用在安全性方面存在“1+1=1”的效应，如何理解这种效应？

彭道泉教授：他汀增加剂量虽然能够更多地降低LDL-C水平，但是增加有限，同时副作用增加非常明显。所有强化他汀研究都已经证实，强化他汀治疗会显著升高肝病（3~5倍）、肌病（5~10倍）和糖尿病（12%）发生风险。而他汀基础上加用依折麦布，在LDL-C进一步降低约24%的情况下，未见任何额外的副作用增加，包括肝病、肌病和糖尿病等，即1片他汀加1片依折麦布的副作用相当于原来的1片他汀，这就是所谓的“1+1=1”。因此，对我国临床血脂管理而言，他汀与依折麦布联合是既有效又安全的强化降脂选择。

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