周末文摘 试论中药发展的现代化管理制度创新——由中药现代化转变为现代化的中药管理

 

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摘要

近二十年,我国中药事业发展取得了较大进步,特别在产业经济方面获得巨大成功,但在目前的监管政策下,面临中药新药难于临床试验、仿制药难以对标、原有产品难以开展再评价等诸多问题,中药的发展方向再度成为行业的困惑、争论的焦点。笔者认为中药管理需要制度创新,我国目前需要的不完全是中药现代化,而是现代化的中药管理。本文系统性地论述了中药现代化管理的三个维度,即科学定义分类(将中药分为现代药和传统药)、传统药监管从宽(尊重传统,不再强行以现代药物的标准来要求中药)、传统药医保支付从严(对放松监管的传统药配套以严格的医保支付标准)。三个维度的制度紧密配合,可为我国中药发展提供一个具有可操作性的创新性发展思路。
关键词

中药 ;现代药 ;传统药 ;天然药 ;中药现代化 ;管理制度创新


国家药品监管部门强调:“要研究现代药的本质特征和传统药的本质特征,以及现代药与传统药的区别,要研究现代药与传统药的基本概念,明确界定其内涵和外延 [1]。”监管部门已认识到我国中药监管、发展模式存在问题,希望对中药的未来发展与监管有新的思考和认识。

笔者针对当下中药发展的困境与困惑,剖析我国二十年来的中药发展道路,希望为我国中药发展提供一个具有可操作性的发展思路。

一、我国中药发展的现状与问题

我国中药发展二十年来一路历经风风雨雨,虽然在产业经济上取得巨大成功,但其他方面却面临诸多问题,如新药难以开展临床试验,仿制药难以对标,原有产品难以开展再评价等问题。产业的快速发展与繁荣,一段时期掩盖了深层次的矛盾。随着时间推移,这些矛盾开始逐渐暴露,中药的发展方向和监管方式再度成为行业的困惑、争论的焦点。


1. 中药现代化成了发展的主流方向


中药现代化有多种定义,由甘师俊等主编,近百名专家编写的《中药现代化发展战略》一书 中 提 出 :中 药 现 代 化 是 要 在继承和发扬中医药的优势和特色基础上,充分利用现代科学技术的方法和手段,借鉴国际通行的医药标准和规范,研究开发能够合法进入国际医药市场的中药产品,提高中药在国际市场的竞争能力 [2]。

笔者认为这是对中药现代化的狭义表述,强调走国际化道路。通常所述中药现代化,指的是把中药按国际通行的现代药思路进行研究和管理,即把药物研发、注册、生产、流通、医保支付等各环节都参照现代药物(天然药)来管理,强调科学化、规模化、国际化,忽视中药的特殊属性,忽视传统与文化。虽然很多人不承认,但本质上我国走的就是中药现代化道路,现有中药管理本质都是按现代药物的理念进行,比如我国的中药生产、研发、流通等各个环节与化学药、生物药等现代药物执行基本相同的标准 :中药生产严格执行 GMP、流通执行 GSP、临床前研究执行 GLP,临床研究执行GCP。

中药是指中国传统药物(中医理论指导下的药物),西药是指现代药物(不是西方国家的药物),现行的制度让一些中医专家认为,中药现代化背离了中医理论,以西药研究方法研究中药会导致中药异化 [3]。


2. 传统药转变为现代药步履维艰,

国际化之路前途未卜
寻求国际认可是中药现代化战略目标之一 [1],也是传统药转变成现代药的重要标志。美国食品药品管理局(FDA)也不再强求天然药物完全弄清作用机制,只要能通过临床试验这个金标准就可获得批准。向 FDA 申请药品注册的康缘药业的桂枝茯苓胶囊、康莱特药业的康莱特注射液、以岭药业的连花清瘟胶囊、天士力的复方丹参滴丸就是其中的代表。以复方丹参滴丸的 FDA 上市申请之路为例,在原国家科委的支持下,1997 年 12 月 9 日该药正式在美国 FDA 开展新药临床研究,并直接进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验 [4],20 年过去了,Ⅲ期临床试验也完成了,但试验结果并不理想,还需继续补充临床试验 [5],美国上市前途未卜。

即便复方丹参滴丸通过 FDA批准在美国上市,就代表中药现代化之路是正确的吗?也不尽然,仅说明是植物药的成功而已,说明极少部分中药(传统药)可以经过系统研究达到国际通行的标准,成为现代药物是可行的。但对于国内数千个中药品种、上万个中药药品批文,是无法都转变成现代药物的。


3. 中药产品研发遭遇瓶颈


当前中药发展最大的问题是可持续性面临挑战,化药、生物药新产品层出不穷,不时有重磅新药诞生,而中药新药在 2007 年药品注册制度改变之后,随着现代药物研发标准的不断提高、药品临床试验管理更加严格,从图 1 中国中药新药注册申报情况(2005-2017 年)可看出,中药新药研发经 2007 年后呈现断崖式下滑 [1,6],2017 年申报临床 36 个,申报生产 1 个(银杏内酯原料药,但制剂 2011 年已上市)。2017 年也仅批准 1 个中药新药——丹龙口服液 [6],从该药申报临床到最终取得批件,整整花了 10 年时间。在日趋严苛的新药注册监管面前,中药新药愈发难以找到出路。

新药没有出路,那仿制药呢?由于中药的复杂性高、质量可控性差、被仿品的临床疗效未经严格、系统试验验证,虽然从法规层面允许仿制,但从技术和实施层面目前还没有可行路径。2017全年仅受理 2 个中药仿制药的申报(分别是宁波绿之健药业申报的银杏酮酯,浙江京新药业申报的康复新液) [6]。

二、中药发展的现代化管理制度创新

针对目前中药发展的现状与问题、困境与困惑,笔者认为有必要从顶层设计中药的发展方向,重新思考中药与西药、传统药与现代药、中药与民族药的关系和管理方式。笔者认为目前我国最需要的是现代化的中药管理,制定符合中国国情的系统性解决方案,因此作者提出中药现代化管理的三个维度“科学定义分类(将中药分为现代药和传统药)、传统药监管从宽(尊重传统,不再强行以现代药物的标准来要求中药)、传统药医保支付从严(对传统药配套以严格的医保支付标准)”,三位一体,相互配合,系统性建立中药管理制度。


1. 中药现代化模式与现代化的中药管理模式的区别
现代化的中药管理模式不再强求中药现代化,而是面对现实、承认差距与不足,充分认识中药的特殊性、传统性、文化性,不再对中药给予与现代药同等的要求。其评价标准、医保支付水平两者区别见表 1。
笔者认为,中药现代化仅仅是中药发展的一个方向,只适宜中药中的一部分药物,而现代化的中药管理是根据中药特点建立新的模式。新模式体现在以下三方面 :科学定义分类、传统药监管从宽、传统药医保支付从严


2. 科学定义分类
将现有的中成药(含民族药)分为天然药物传统药物,天然药物是指在现代医药理论指导下,经过系统研究和临床试验验证批准的动物药、植物药和矿物药等。对于天然药物采用现代药物的管理方式,对于传统药物采用监管从宽、支付从严的策略。
表 2 从内涵、外延、本质特征、如何归类等多方面对现代药、传统药、中药(目前)三者进行分析,梳理三者的区别与联系 。


3. 传统药市场监管从宽
我国目前对中药严加监管,中成药的注册门槛同化学药相似,甚至难度更大,即使生产监管也按现代药理念管理,以国家药品监管部门对中药生产工艺监管为例,法规要求严格按 GMP 生产,必须和原申报工艺完全一致,不得轻易变更工艺。这其实是现代药物的管理理念,对于经过系统临床试验的药物是可行的,因为只有与当初这个药物 (开展临床试验的样品) 工艺一致,才能保证疗效的一致。但对中药就显得不太实际,犹如刻舟求剑,最早的中药申报之时没有系统临床试验研究这一过程,是一些老中医、老药师根据经验,根据当时的设备、条件、工艺,面对这样的工艺来源,严格要求其一成不变有些不太实际。

欧 盟 在 2004 年 就 由 欧洲议会议长和理事会主席发布 2004/24/EC 指 令, 对 欧 盟 2001/83/EC 号指令中关于传统草药产品注册法规进行修订,规定具有悠久使用历史的传统草药,只要满足一定条件,可以免做临床前及临床试验,通过专门的、简易的注册程序就可以注册成为传统药品 [11]。为何一向以严格监管著称的欧盟能对传统草药网开一面,首先就是基于科学的分类,将传统草药与现代药物区别对待。

面对现实 , 承认差距与不足,尊重传统,不再以现代药物的标准来要求中药,研究、出台“传统药物管理办法”,给传统中药的研发、上市、生产一个宽松的发展环境。
当然,监管从宽主要是从市场准入角度讲,但对于现在过于简单的中药说明书等则需要加强监管。如现有中药说明书中的毒副作用、不良反应等项目绝大多数只有“尚不明确”四个字,老百姓极易受误导以为没有毒副作用、没有不良反应。对于没有进行系统研究的药物,一是应该根据文献及不良反应监测数据如实填写,二是用“可能存在部分不良反应,但尚未开展系统研究”替代“尚不明确”;对于含有毒性药材的,要注明该毒性药材的毒副作用、不良反应 ;对未经临床试验的传统药在说明书中标注“本品所称疗效尚未经过现代临床试验系统验证”。将客观事实告知医生和患者,满足其知情权和选择权。


4. 传统药医保支付从严
对传统药物采用宽松的监管之后,必须配套严格支付体系,否则将导致传统药物滥用,大量“神药”浪费医疗资源,降低我国医疗卫生支出的总体效率和科学性。传统药物支付从严是指国家医保支付方面应严格控制,将传统药物不纳入或少纳入医保目录,但不限制老百姓自费支付购买中药,使用情况取决于市场。社保机构作为支付方,不选择未经系统临床试验验证的产品是理所当然的。对于符合现代药物的中药,经过系统的临床前和临床研究,就归入现代天然药物管理,可以进入医保目录支付。

三、实施路径与可能性

我国《宪法》中 “国家发展医疗卫生事业,发展现代医药和我国传统医药”的表述是准确、科学的,讲的是现代医药与传统医药,而非西医药与中医药。虽然《中医药法》在经过争论之后采用“中医药”的说法,但也更多地强调中药的传统性与特殊性。

通过即将开展的中药经典名方复方制剂简化注册审批入手,回归传统,开启传统药研发和仿制的新通道 ;通过即将启动的中药注射液再评价、下一步将开展的中药再评价等手段和方式,依据临床试验证据将现有中成药和新上市中成药逐步归入“传统药物”与“天然药物”进行分类管理。在此基础上研究出台《传统药物管理办法》,形成传统药特殊的管理体系。


1. 经典名方制剂成为未来传统药发展的重要方向


2008 年的《中药注册管理补充规定》规定 :“来源于古代经典名方的中药复方制剂可以不经临床试验直接上市”,但由于没有理清传统药与现代药的关系,受到大多数专家的阻止与抨击,历经近 10 年磨难,其地位在《中医药法》中得以明确的情况下,国家中医药管理局发布了《古代经典名方目录 ( 第一批 )》,国家药监局发布了《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》[12]。制度的实施已经实质上部分区分了现代药与传统药,经典名方制剂不再以现代药的标准来考核,不再要求其进行临床试验,而是强调回归传统 :原方、原剂型、原功能主治。

一个没有经过系统临床试验验证的产品能否成为药品?能否给医生用来治病救人?如果按目前的观点、思路,以现代药物的标准评判中药,无疑是行不通的,如果按本文思路,国家药品监管部门准备实施的“古代经典名方中药复方制剂可以不经临床试验直接上市”方案 [12] 则是可行的,正符合“传统药监管从宽”的原则,但还需配套其他两条措施,首先是基于“科学定义分类”,将此类药物归为传统药物,给予特定标记的批准文号,如 :“经典名方制剂 xxx”,而不是直接按现在“国药准字 xxx”发给药品文号,以示区别 ;其次为“医保支付从严”,对于没有经过系统临床试验验证的药物,作为支付方(医保部门)当然有权拒绝或降低支付标准。


2. 区分现代药和传统药,为中药再评价指明方向
化学药品开展一致性评价之后,中成药再评价已经提上议事日程,但如何评价观点尚不统一。化学药品可以与经过系统临床试验的原研药对比进行一致性评价,而很多首家上市的中药自身就没经过系统的临床试验,如何评价?如果要求再评价中开展临床试验,一是费用过高,承受不起,二是能通过临床试验的品种并不多。

中药再评价的出路可以采用本文思路,基于“科学定义分类”,以是否经过系统研究和临床试验验证为核心判断标准,对于能通过系统临床试验的纳入天然药物(现代药)管理,对于不能或在规定期限内没有通过验证的就划归传统药物管理。在传统药说明书标注 :本品所称疗效尚未经过现代临床试验系统验证。这样既能让少部分疗效确切的药品脱颖而出,又能让大多数的中成药得以保留。

中药注射剂再评价是中药再评价的重头戏,国家药监部门尚未有中药注射剂药品安全性、有效性的再评价工作的正式文件。没有厘清西药与中药,现代药与传统药的区别,就难以找到再评价的解决之道。笔者认为,对于传统给药 途 径 未 变, 只 改变剂型,如将丸剂改为片剂、颗粒剂,可以认为还是传统药, 但 对 于 传 统 中未曾采用的新给药途径,如注射剂,由于有太多的创新性和不确定性,而且有较高的风险,已不适宜于归为传统药,应严格要求,纳入现代药(天然药)管理。只有按新的标准明确了分类,才能目标明确地开展工作。




3. 破解中药既难以研发新产品又不能仿制的难题


前文已讲了中药新产品和仿制药开发面临的困境,那中药新产品研发路在何方?

一方面可鼓励按天然药的思路进行开发,通过系统临床试验验证疗效。虽然难度大,但试想一下全球每年批准的新药也不过几十个。一旦天然药开发成功,必然取得巨大的经济价值和社会价值。

另一方面,相对天然药物研发巨大的投入与风险,刚刚启动的古代经典名方中药复方制剂制度也给了一条很好的出路,虽然是传统经典名方,但对市场来说却是新产品。

对于中药不能仿制的尴尬现状,受困的是药品监管部门和药企,受累的却是医保部门和患者。虽然化药和生物药有专利的保护,但由于研发的周期长,20 年的专利保护期到新药上市时通常只剩不到 10 年的保护期,而我国的一些独家品种却受到中药国家保密品种、中药保护品种政策的长期甚至无期限的保护 [14],除了这两类品种外,根据现有中药仿制药技术法规要求,其余的中药仿制也难以进行。其结果就是独家或准独家(只有少数几家)品种企业垄断市场,由于没有竞争,价格高昂,让医保部门和患者付出了沉重的代价。

我国民众对中药有很深厚的感情,也寄予过高的期望,药品监管部门给予同等的高标准 , 不愿对这些未经临床验证的低标准药物放水,轻易批准仿制,即使在《药品注册管理办法》征求意见稿中提出“同方类似药”取代“仿制”的概念,仍然不能解决问题。

对于中药仿制药,作者提出三条可以并行开展的开发路径 :
(1)在被仿药的基础上进行二次开发(无须事先拥有拟仿药批文),按天然药物的现代药标准进行开发,开发成功后给予天然药物药品批文,同时采取数据保护制度,对该天然药物的临床试验数据进行保护,让其在一定时限内拥有市场独占权,使药企巨大投入得到回报。

(2)对于没有进行过临床试验的被仿品,就按传统药的标准进行仿制,只要求仿制药与拟仿品的药材处方一致、工艺基本相同、达到被仿品的质量标准即可,因为即使仿制药和被仿品从各个层面一丝不差,也无法保障其有效性,还不如退而求其次,重新归类、从现代药的标准降为传统药的标准,并在说明书中标注清楚,由医保部门、医生与患者在了解事实的基础上自主选择。

(3)中药经典名方制剂不仅用于开发新产品,也可以作为一种可取的仿制手段。很多已上市中成药本就来源于古代的经典名方,可将其纳入经典名方目录,仿制者可以抛开现有拟仿品的约束,按经典名方制剂的法规研发即可,这样开发出的产品甚至可能比拟仿品质量更好。


结语

只有从顶层设计入手,实行现代化的中药管理——“科学定义分类、传统药监管从宽、传统药医保支付从严”,厘清现代药与传统药、传统中药与天然药物的区别,分类管理。一方面监管部门制定传统药物管理办法,给予宽松的监管环境,使中药可以按自身的逻辑、特点来发展,保证中医药的传承 ;其中一些可通过药物验证成为现代(天然)药物,还可进军国际市场,保证中医药的发展进步 ;另一方面,承认差距与不足、严格医保支付标准,提高社会医疗效率,降低医疗成本支出。本文虽然给出中药管理制度创新方法及实施路径,但由于涉及面广、统一认识难、利益格局变动大,操作起来难度很大,还需深入研究,在操作层面进行局部细化,提出具体建议,帮助相关方理清思路,认准方向,推动落实。
作者简介
李天泉,高级工程师,药智网联合创始人、数据事业部总裁,重庆康洲医药大数据应用研究院常务副院长,长期从事医药研发,医药大数据平台的建设,承担多项国家和省级研发项目,获得国家发明专利5 项。
来源:李天泉.试论中药发展的现代化管理制度创新——由中药现代化转变为现代化的中药管理[J].中国食品药品监管.2018.12(179):38-45.


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