【重磅预告】利格列汀能否把磺脲类降糖药送上末路?CAROLINA研究即将公布结果

 

利格列汀能否终结磺脲类药物的历史使命?拭目以待!...

【题记】高血压、高胆固醇血症、糖尿病被视为动脉粥样硬化性心血管疾病的三大重要危险因素。然而与高血压和血脂异常相比,关于糖尿病的临床研究证据却非常匮乏。作为一位心血管医生,我难以记清究竟有多少项关于血压和血脂的随机化临床试验,但我能够轻轻松松的把关于糖尿病的大型随机化临床对照试验逐一道出,这仅仅是因为能够摆的到桌面上的关于降糖治疗的研究实在太少。从1970年发表的备受争议的UGDP研究之后,陆续结束的大型降糖试验包括UKPDS、DIGAMI2、PROactive、BARI 2D、ADVANCE、ACCORD、VADT、HEART2D、RECORD、ORIGIN、SAVOR-TIMI53、EXAMINE、TECOS、ELIXA、EMPA-REGOUTCOME、IRIS(受试对象为胰岛素抵抗人群)、LEADER、SUSTAIN-6、CANVAS、ACE、TOSCA IT、EXSCEL、DECLARE-TIMI58、Harmony Outcomes以及CARMELINA,总共不过26项降糖药物干预试验。并且这些研究主要完成于2007年Nissen一手炮制的“文迪雅事件”之后。如此有限的证据显然难以为流行趋势日渐猖獗的糖尿病的有效治疗提供足够支撑。正因如此,关于如何科学合理的管理血糖仍充满争议。
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在我心目中,真正称得上具有里程碑意义的降糖治疗试验只有三项:其一,UKPDS研究,首次证实了强化降糖能够显著减少微血管并发症的发生,但不能降低大血管事件发生率;其二,EMPA-REG研究,发现恩格列净治疗能够显著降低全因死亡率与心血管死亡率,这是首项证实降糖药物治疗可以降低心血管风险的临床试验;其三,就是即将公布结果的CAROLINA研究(Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin VersusGlimepiride in Patients With Type 2 Diabetes),这项研究将利格列汀与格列美脲进行头对头比较,其结果或将对降糖治疗临床实践产生重大影响。

CAROLINA研究旨在比较伴有心血管高危因素的2型糖尿病患者应用利格列汀或格列美脲对糖尿病并发症发生率和死亡率的影响。共纳入6103例2型糖尿病患者,年龄40-85岁,排除应用噻唑烷二酮、GLP-1、DPP-4抑制剂或任何类型胰岛素治疗的患者。将患者随机分为两组,分别接受利格列汀(5mg,QD)或格列美脲(1-4mg,QD)治疗。主要复合终点为致死性心肌梗死、非致死性心肌梗死、致死性卒中、非致死性卒中或因不稳定性心绞痛住院。

之所以我认为这是第三项具有里程碑意义的临床试验,是因为该研究结果有可能对降糖治疗临床实践产生重要影响。现已经完成的SAVOR-TIMI53、EXAMINE、TECOS和CARMELINA研究已经充分证明,DPP-4抑制剂虽然不能产生心血管获益,但具有良好的心血管安全性。换言之,此类药物对于糖尿病患者的心血管预后呈中性影响,因而非常适合用作探讨其他类型降糖药物心血管安全性与有效性的参照物。另一方面,诸多迹象表明,磺脲类药物可能对心血管系统产生潜在的不利影响,其机制主要包括两方面:其一,磺脲类药物导致低血糖的风险较大,并增加严重心律失常和心肌缺血风险,这会对心脏产生直接而显著的危害;其次,磺脲类药物不仅作用于胰岛B细胞的磺脲受体,对心脏与血管的磺脲受体同样具有一定影响,并会干扰心肌缺血预适应,这可能构成此类药物对心血管系统不良影响的重要机制之一。除此之外,此类药物可以增加体重,这也是其备受诟病的缺陷之一。

目前专门针对磺脲类药物的随机化临床试验很少。40余年前颇具争议的UGDP研究提示磺脲类药物增加糖尿病患者心血管死亡率。此后具有里程碑意义的UKPDS研究亚组分析表明,与二甲双胍治疗组相比,磺脲治疗组患者不良大血管事件风险增高。然而,新近完成的TOSCA IT研究却发现磺脲类药物与噻唑烷二酮类药物对受试者主要终点事件的影响无显著差异。

2018年发表的一项研究显示,与DPP-4抑制剂相比,磺脲类降糖药与基础胰岛素可显著增加糖尿病患者心血管事件风险(原文参见:JAMA Network Open. 2018;1(8):e186125.doi:10.1001/jamanetworkopen.2018.6125)。这项回顾性队列研究共纳入132737例2型糖尿病患者,主要研究终点为启用二线降糖药物治疗后首次心血管事件发生率,包括充血性心力衰竭、卒中、缺血性心脏病、外周动脉疾病。结果显示,与DPP-4抑制剂相比,GLP-1激动剂、SGLT-2抑制剂和噻唑烷二酮类降糖药发生心血管终点事件的风险相似,但磺脲类药物和基础胰岛素治疗的患者心血管事件发生率分别增高36%与103%

基于上述研究所见,我们有理由认为CAROLINA研究很可能会发现利格列汀与格列美脲治疗组之间主要终点事件发生率会存在显著差异,格列美脲组患者心血管预后可能会显著差于利格列汀治疗组患者。倘若出现这种结果,将会对磺脲类药物的临床地位形成严重冲击。毕竟我们降糖治疗的目的不在于降低血糖本身,而是在于降低致死致残事件的发生率。如果一种药物降糖作用很优秀,但却增加致死致残事件的风险,那么这种药的势必将会逐渐退出历史舞台。

实际上,在近年更新的国内外相关指南性文件中,磺脲类药物的临床地位已经有所降低,而GLP-1激动剂或类似物以及SGLT-2抑制剂则得到了更为积极的推荐。假若格列美脲在CAROLINA研究中落败,磺脲类药物可能真的要走向末路了。

(河北省人民医院  郭艺芳)


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