ACC2019丨TREAT研究1年结果公布,替格瑞洛安全用于STEMI溶栓患者

 

抗血小板治疗是溶栓的基础,ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者溶栓后若未予充分的抗血小板治疗,将导致血小板...

抗血小板治疗是溶栓的基础,ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者溶栓后若未予充分的抗血小板治疗,将导致血小板系统的反跳性激活,血小板活性增强。因此,从理论上讲,这一人群在溶栓后尽早使用强效P2Y12受体抑制剂会有获益。事实上,对溶栓治疗的STEMI患者的研究显示,替格瑞洛降低血小板活性的作用更强于氯吡格雷。不过,由于之前缺乏有力的循证医学证据,替格瑞洛不被推荐用于溶栓急性期治疗的STEMI患者。

去年3月,在2018年美国心脏病学会(ACC)年会上,TREAT研究30天的主要终点结果发布。其结果表明,在溶栓治疗的STEMI患者中,替格瑞洛组30天内TIMI大出血风险与氯吡格雷组相当。时隔一年,在2019年ACC年会上,备受期待的TREAT研究1年随访结果正式公布,为替格瑞洛在溶栓治疗患者中的应用提供了更多新证据。
一. TREAT研究设计
TREAT研究是第一项关于STEMI溶栓患者应用替格瑞洛的大型国际多中心、开放标签、盲法评定的非劣效III期随机对照临床试验,旨在比较替格瑞洛和氯吡格雷在接受了溶栓治疗的STEMI患者中的安全性和疗效。该研究共纳入10个国家、年龄18~75岁、发病24小时内确诊为STEMI并接受溶栓治疗的3799例患者,其中1249例患者来自于中国的16个省47家医院。

患者按照1:1的比例随机分入替格瑞洛组(急性心肌梗死发生后24小时内尽早给予替格瑞洛180 mg口服,之后90 mg bid维持)、氯吡格雷组(急性心肌梗死发生后24小时内尽早给予氯吡格雷300~600 mg口服,之后75 mg qd维持),随访12个月(图1)。
图1. 研究流程图
12月时的主要安全性终点是TIMI大出血,其他安全性终点包括TIMI所有类型出血、PLATO或BARC大出血或小出血。有效性终点是12月时心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点,12个月结果特别定义的其他有效性终点包括血管死亡、心肌梗死、卒中、严重复发缺血、短暂性脑缺血发作、或其他动脉血栓事件的主要不良心血管事件(MACE)。
二. TREAT重要结果
患者平均年龄59岁,男性占77.4%,99.9%的患者接受一种溶栓药。两组患者的基线特征匹配良好。12个月随访时,患者对研究药物的依从性达90.4%。

1. 安全性

两组TIMI、PLATO和BARC标准评估的大出血、致死性出血、颅内出血的发生率相当,无明显统计学差异。1913例替格瑞洛治疗患者中发生20例TIMI大出血事件,发生率为1.05%;1886例氯吡格雷治疗患者中发生23例TIMI大出血事件,发生率为1.22%,两组的风险比为0.86(95%CI 0.47~1.56,P=0.61);按PLATO标准评估的大出血,替格瑞洛组的发生率为1.57%,氯吡格雷组则为2.12%(HR=0.74,95%CI 0.46~1.18,P=0.21);两组BARC 3~5型出血的发生率分别为1.62%、1.96%(HR=0.82,95%CI 0.51~1.33,P=0.43)(图2)。此外,两组致死性出血(0.3% vs. 0.2%,P=0.55)、颅内出血发生风险仍然相当(0.52% vs. 0.84 %,P=0.76)。
图2. 两组大出血事件比较


2. 有效性

1年随访时,在接受替格瑞洛治疗的1913例患者中,发生了129例有效性终点事件(心血管死亡、心肌梗死或卒中),发生率为6.7%;在接受氯吡格雷治疗的1886例患者中,则发生137例事件,发生率为7.3%,两组的危险比为0.93(95%CI 0.73~1.18),无明显差异(P=0.53)(图3),但有下降趋势。
图3. 两组有效性终点比较


至于本研究特别定义的其他有效性终点(心血管死亡、心肌梗死、卒中、严重复发缺血、短暂性脑缺血发作、或其他动脉血栓事件),替格瑞洛组发生了153例事件,发生率为8.0%;氯吡格雷组发生了171例事件,发生率达9.1%,相当于替格瑞洛组的事件相对风险降低12%(HR=0.88,95%CI 0.71~1.09,P=0.25),没有达到统计学差异,但有下降趋势(P=0.25)(图4)。
图4.  两组其他有效性终点比较


3. 亚组分析

在所有的亚组分析中比较替格瑞洛与氯吡格雷12个月的疗效,与总体人群一致(图5)。
图5. 亚组分析


4. 与PLATO汇总分析

将TREAT和PLATO研究的数据进行汇总分析,不管是采用固定效应模型还是随机效应模型,在减少心血管死亡、心肌梗死或卒中的主要不良心血管事件方面,替格瑞洛比氯吡格雷的效果更佳(HR=0.86,95%CI 0.86~0.93)。在以上事件的基础上联合严重缺血再发、短暂性脑缺血发作、其他动脉血栓事件,得出同样的结论(HR=0.88,95%CI 0.83~0.94)(图6)。

图6. TREAT和PLATO汇总分析


此外,将TREAT和PLATO-STEMI亚组的数据合并分析,同样支持替格瑞洛优于氯吡格雷的结论,结果详见图7。
图7. TREAT和PLATO-STEMI亚组汇总分析
三. TREAT临床意义
尽管直接PCI是STEMI患者的优选再灌注方法,但是在缺乏条件行直接PCI的地区,药物溶栓仍然是STEMI患者再灌注治疗的重要手段,同时需要接受阿司匹林和氯吡格雷的双联抗血小板治疗(DAPT)。与氯吡格雷相比,替格瑞洛可进一步降低血小板活化作用,从而有可能进一步降低血栓形成风险。但在TREAT研究之前,尚无大型临床试验评价过替格瑞洛在溶栓治疗后STEMI患者中的安全性和疗效。

TREAT研究即为此而设计,主要目的是探讨在药物溶栓的STEMI患者中替格瑞洛的30天TIMI大出血是否不劣于氯吡格雷。其30天结果发现,替格瑞洛组的大出血发生率与氯吡格雷组相当。这次最新的1年随访结果表明,对于75岁以下接受溶栓治疗的STEMI患者,与溶栓后给予氯吡格雷相比,溶栓后给予替格瑞洛可以获得与氯吡格雷一致的疗效和安全性。

总之,TREAT研究是迄今评估溶栓治疗的STEMI患者应用替格瑞洛的最大规模随机试验,也是评估溶栓治疗后最长(12个月)DAPT的试验。基于其30天和1年随访结果,这些短期和长期证据为替格瑞洛在STEMI溶栓患者中的安全使用提供了重要支持,有望扩大替格瑞洛的临床应用范围,惠及更多患者。
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编辑 王雪萍┆美编 高红果┆制版 刘明玉


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