对于复发性流产，从医30年刘湘源教授告诉你6条经验！

刘湘源教授30年从医经验总结...

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因复发性流产的病因复杂，医生的经验尤为重要，北京大学第三医院风湿免疫科刘湘源教授将自己近30年的工作经验和感悟进行了总结，教科书上也不一定能获得。分享给大家，祝好孕！

9年不孕+7次移植失败终好孕？

先来讲一个刘湘源教授的经典案例：9年不孕+7次移植失败，抗风湿治疗后一次好孕。

金女士，41岁，北京人。结婚9年，一直不孕，从2009年到2016年7年间先后试管移植7次均失败，其中3次生化4次不着床。

子宫内膜9mm，胚胎质量好，无糖尿病和甲功异常，因黄体功能差，在移植后曾补充黄体酮、补佳乐、达芙通、阿司匹林，均失败。

-查：（2016年9月，于北医三院）

抗磷脂酰丝氨酸凝血酶原复合物增高，为38.77；
封闭抗体阴性；
夫妻HLA相似位点一个；
血小板聚集率95%；
叶酸基因T/T纯合子突变；
B细胞比例增高为16.3%；
AMH降低；
排卵期孕酮低下。

-诊断：

免疫凝血性不良妊娠（APS+同种免疫异常）+叶酸代谢基因突变+黄体功能不全+卵巢功能降低

-治疗：

阿司匹林+羟氯喹+美卓乐+钙剂+辅酶Q10治疗2个月；
移植前用益赛普+瑞白数次，第8次试管移植成功；
移植后40天内持续用瑞白+免疫球蛋白+补佳乐+达芙通；
阿司匹林+低分子肝素+羟氯喹+钙剂持续整个孕期。

-预后：

2017年8月29日，孕39+4周自然分娩一女活婴，体健。

什么是复发性流产？

像案例中的金女士出现多次生化多次不着床的人也很多，且临床上复发性胎停、流产的患者越来越多。复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指自然流产连续发生3次或以上者。由于连续2次流产的病人再次流产的危险性较高，近年来也将这类病人纳入RSA范畴。RSA在临床上日趋多见，根据流行病学调查，发生2次或2次以上流产的病人约占生育期妇女的5%，而3次或3次以上者约占1%。许多病人受RSA困扰，身心都经受着极大的折磨。因此，近年来科学家们对复发性流产越来越重视，关于反复流产的研究日益增多。

复发性流产病因十分复杂，主要包括遗传因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素、免疫功能异常、血栓前状态、孕妇的全身性疾病及环境因素等。妊娠不同时期的RSA，其病因有所不同，其中妊娠12周以前的早期流产多由遗传因素、内分泌异常、生殖免疫功能紊乱及血栓前状态等所致。

在这样复杂的情况下，医生的经验尤为重要，北京大学第三医院风湿免疫科刘湘源教授将自己近30年的工作经验和感悟进行了总结，教科书上也不一定能获得。以下是刘湘源教授的六条宝贵经验，希望能帮助到生殖医生以及患者们。

经验一：全面检查寻找病因

对于初次就诊的复发性胎停、流产和死胎患者，要全面化验检查，尽可能找到原因。

那应该检查哪些项目？

引起复发性胎停育的原因有很多，大体上分为子宫环境（女性身体硬件配置如生殖道异常和感染）、妇科内分泌（母体软环境）、免疫（自身某种抗体抵制胚胎发育）、基因（染色体异常）、甲状腺和遗传性血栓倾向等方面。要治疗胎停，应详细询问病史，完善体格检查，进行辅助检查，努力寻找病因，并对症治疗。

1、病史：流产月份、特点和形式等；月经史；感染史；内分泌异常病史（甲状腺功能、泌乳素、糖代谢、高雄激素血症等）；个人和家族血栓史；血小板减少病史、其他自身免疫病史；吸烟、酗酒、过量咖啡因及孕期用药史；产科并发症史等。

2、体格检查：包括有无肥胖、多毛、溢乳、甲状腺肿大、生殖道畸形和感染等。

3、辅助检查：输卵管造影、宫腔镜、超声检查；夫妇双方染色体和HLA(人类白细胞抗原)筛查；性激素水平及其自身抗体，血糖及胰岛素抵抗检查；狼疮抗凝物、蛋白S、蛋白C；血常规、凝血因子、血小板聚集度、双方血型、卵巢储备功能和男方精液检查。

强调的是，甲状腺功能、同型半胱氨酸、易栓组合（含狼疮抗凝物）、淋巴细胞亚群、抗核抗体、抗SSA和SSB抗体、抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白I抗体、TORCH-IgM，D-二聚体，血小板聚集率、封闭抗体、夫妻双方染色体和HLA（人类白细胞抗原）等检查是非常重要的。

经验二：情况不同治疗方法不同

不同情况下，主动免疫治疗方法不同。

如果出现NK细胞（自然杀伤细胞）比例增高或活性异常、封闭抗体阴性或夫妻双方HLA相同位点超过3个以上，而其他检查均正常：可行主动免疫，即把健康丈夫（如果有肝炎、梅毒和艾滋病等，则用第三方健康男性）的淋巴细胞注射到妻子的皮下，3~4周注射一次，四次为一个疗程，治疗前避孕，注射一个疗程后，复查封闭抗体水平，并在医生指导下怀孕，孕后可再巩固一个疗程。

对于已经怀孕，封闭抗体为阴性，为防止胎停，也可以做主动免疫，每两周注射一次，如果复查转阳性，则可每个月注射一次，巩固几次即可。注射后如果出现局部皮肤瘙痒和灼痛感，属于正常反应，不要抓瘙，可用75%的酒精或轻轻按摩缓解。

经验三：胎停患者用药要讲究

胎停患者的用药是很有讲究的，不同情况使用不同的药物。

1、有缺铁性贫血，月经量多，化验血清铁低者：可用速力菲或多糖铁复合物；

2、甲状腺功能检查TSH明显增高，而T3和T4正常或降低：，可使用优甲乐；

3、甲状腺自身抗体如抗TPO(甲状腺过氧化物酶抗体）增高，不一定处理或用硒酵母片；

4、对D-二聚体和血小板聚集率增高者：可用小剂量阿司匹林；

5、有妊娠反应、皮下瘀斑和贫血者：可加爱乐维（复方制剂，每片含12种维生素、7种矿物质和微量元素，包括维生素A1.2mg、钙 0.125g、维生素B1 1.6mg、镁 0.1g、维生素B2 1.8mg、磷 0.125g、维生素B6 2.6mg、铜1mg、维生素B12 4.0ug，维生素D3 12.5ug，维生素E 15mg，叶酸0.8mg，锌7.5mg，铁60mg)；

6、对于抗核抗体、抗磷脂抗体阳性或其他免疫异常者：可使用小剂量激素、羟氯喹、阿司匹林和低分子肝素；

7、对于蛋白S或蛋白C水平明显低下者：应使用低分子肝素，每次每公斤体重100U，注射1次为预防量，2次以上为治疗剂量。在使用过程中，密切观察涮牙出血情况、肝功能和骨密度，涮牙易出血不止者，需拉长肝素的注射间隔，出现以转氨酶增高为主的肝损害者，用易善复保肝，出现以瘀胆指标增高为主的肝损害者，则使用思美泰。法安明便宜，且诱发血小板减少的机率比较低，一般首选；

8、①孕后检查CD56+细胞（NK细胞）、CD19+细胞（B细胞）比值明显增高（超过12%）者，且绒毛膜促性腺激素（HCG）翻倍不好（孕后最初4周，应每2天翻倍1次）：可使用免疫球蛋白，第一周注射20g/d连续3次，第二周连续2次，第三周注射1次。注射免疫球蛋白时，应多喝水，防止血栓的形成。

②抗SSA和抗SSB抗体阳性易出现新生儿狼疮、胎死宫内、胎儿水肿及胎儿心脏传导阻滞，对于有过类似患儿的孕妇再次妊娠，则发生率增高10倍，故需行如下防范：持续用羟氯喹，同时在孕第14周和18周用免疫球蛋白1g/kg.d静脉输入口服甲强龙在孕期14周用32mg/d，第16周减至16mg/d，第24周减至8mg/d并维持。对于怀孕中胎儿出现了房室传导阻滞合并心肌炎、慢性心衰和或严重水肿改变，则用地塞米松4mg/d+血浆置换直到分娩。

经验四：反复早孕期胎停要注意

无胎心和胎芽的反复孕早期胎停者，应加强孕后1-2周的治疗。

用HCG 每日2000单位注射一次，直到HCG值增高10万以上；
黄体酮每日20-40mg注射1次，或用达芙通口服，用到孕12周后减量；
子宫内膜比较薄（低于8毫米），且雌激素水平低下，应使用补佳乐（戊酸雌二醇片）、人胎盘素或塞芬马通（塞阴道，消炎杀菌，最好晚上用），孕8周后逐步减少剂量。

经验五：孕后阴道出血妥善处理

要妥善处理孕后阴道出血。因为阴道出血很易引起孕妇的恐慌，怕再次流产。

1、如果伴随腹痛，要做妇科超声，排除宫外孕；

2、如果无宫外孕，仅仅轻度流血，则可多休息，不要摔跤，洗澡水温不要过高，用肾上腺色棕片（肾上腺素的氧化衍生物，无拟肾上腺素作用，但能增强毛细血管对损伤的抵抗力，稳定血管及其周围组织中的酸性粘多糖，降低毛细血管通透性，增强受损毛细血管端的回缩作用，使血块不易从管壁脱落，从而缩短止血时间，但不影响凝血过程） 2粒，每日3次；

3、因低分子肝素过量引起的，可降低使用间隔，必要时，缓慢静脉注射鱼精蛋白（带正电荷，与肝素结合形成稳定的复合物，使肝素失去抗凝血作用）或去氨加压素（可使血浆中凝血因子VIII活力增加2-4倍，也使Von Willebrand因子抗原含量增加，释放出组织型纤维蛋白溶酶原激活因子，使出血时间缩短或正常化）。

经验六：抓住规律性

临床指标和表现具有一定的规律性。

具体内容如下：

1、越是孕晚期出现的胎停或胎死宫内，越需要考虑抗磷脂综合征和凝血功能异常；

2、越是孕早期出现的胎停，越考虑免疫异常或子宫内环境问题或染色体和基因问题；

3、越是孕晚期，需要抗凝药物的剂量越大；

4、最常见的凝血指标和免疫学指标异常是蛋白S降低、血小板聚集率增高和抗β2糖蛋白-IgM增高，哪怕是低幅度的增高也会对胎儿有影响；

5、有注射低分子肝素的指征患者，使用时间越早，怀孕成功可能性越大，在夫妻同房的那天晚上开始注射低分子肝素应该是最早的了，各项指标明显异常者，甚至需要孕前提前1-2个月开始注射；

6、免疫亢进的患者，在使用中小剂量激素无效的情况下，可加用环孢素、硫唑嘌呤或他克莫司，前者诱发高血压、牙龈增生、肾损害、高尿酸和高血脂可能性较大，需要检测血药浓度，而硫唑嘌呤诱发再生障碍性贫血可能性大，用之前需要检测TPMT基因多态性，看看是否代谢正常，防止再障发生，他克莫司诱发糖尿病和感染的可能性较大，酌情选择使用；

7、胎停次数越多，越应好好检查，偶尔一次小月份的胎停也许是概率事件，但大月份的胎停和流产一定得重视，多数是有大问题的。

作为大夫，需要不断地学习新知识，更新旧知识，灵活地去运用书本的知识；中山大学第一附院风湿免疫科杨岫岩教授说过：患者不可能按照教科书来看病；医生需要根据自己所学知识和分类标准，充分结合临床经验及患者具体情况，综合分析，确诊并找到最佳的治疗方案，提高治疗成功率，造福全社会。

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