SGLT-2抑制剂国内专利布局与侵权风险分析
目前，达格列净、卡格列净与恩格列净已在国内上市，而且已有多家国内企业布局上述三种药物的仿制。x26gt;x26gt;x26gt;...
目前，达格列净、卡格列净与恩格列净已在国内上市，而且已有多家国内企业布局上述三种药物的仿制。本文分析了此三种SGLT-2抑制剂的中国专利申请情况与侵权风险。
全文1208字，用时2.5分钟
作者：向飞
前言：美国医药企业琼森（JNJ）旗下杨森制药近日在澳大利亚墨尔本举行的国际肾脏病学会（ISN）2019年世界肾脏病大会（WCN）年会上公布了评估SGLT-2抑制剂类降糖药Invokana（怡可安，通用名：canagliflozin，卡格列净）肾脏预后的里程碑III期临床研究CREDENCE的详细资料。结果显示，在伴有慢性肾脏病（CKD）的2型糖尿病（T2D）患者中，当联合标准护理时，与安慰剂相比，Invokana显着降低了主要肾脏复合终点和次要心血管终点风险。重要的是，研究显示截肢和骨折没有失衡。此外，在这项对高危患者的研究中没有发现新的安全问题。此前，ADA根据阿斯列康达格列净DECLARE-TIMI 58的试验结果，推荐患有轻度慢性肾病的糖尿病患者使用达格列净。就恩格列净而言，根据勃林格殷格翰公司近日发布的2018年年报，2018年恩格列净的全球销售额达14.61亿欧元，同比增长44.9%。
目前，达格列净、卡格列净与恩格列净已在国内上市，而且已有多家国内企业布局上述三种药物的仿制。本文分析了此三种SGLT-2抑制剂的中国专利申请情况与侵权风险。
一、产品专利
（一） 物质专利
1. 化合物专利
达格列净、卡格列净与恩格列净的化合物专利如表1所示。
表1 国内已上市的SGLT-2抑制剂的化合物专利
a 是CN03811353的分案申请，后者已获授权，其主权项保护了达格列净糖期O全乙酰化的衍生物。
b 是CN200580006944的分案申请，原案及另一项分案申请均被视为撤回。CN201310379906授权公告文本只有2项权利要求，其中，权利要求1保护了恩格列净化合物，而权利要求2保护恩格列净的制备方法。2017年8月15日，专利复审委员会作出第33102号无效决定，宣告该专利的权利要求1无效，而权利要求2（制备方法有效），但该生效决定尚未生效（http://cpquery.cnipa.gov.cn查询结果）
2. 晶型专利
笔者共检出29件达格列净、卡格列净与恩格列净的晶型专利，其年度申请量与授权情况如图1所示。
图1 SGLT-2抑制剂晶型中国专利
表2 尚处于有效期内的SGLT-2抑制剂晶型中国专利
注：
a 美国同族专利收载于FDA的橙皮书中。
2015年3月18日，原国家专利局复审委员会以专利法第22条第3款、第26条第3款与第26条第4款为依据，宣告CN200780043154专利权全部无效，该专利保护了卡格列净半水合物，其美国同族专利亦收载于FDA橙皮书中。专利权人田边三菱不服，先后上诉至北京知识产权法院和北京最高院，两级法院均维持了无效决定。
3. 杂质专利
笔者只检出两件相关杂质专利，均为浙江华海药业申请的卡格列净杂质专利，申请号分别为CN201810890940与CN201810891508，均尚未授权。
（二） 组合物专利
笔者共检出39件相关组合物专利，其年度申请量与授权情况如图2所示。
图2 SGLT-2抑制剂组合物专利申请与授权情况
表3 图2中尚处于有效期的专利
a 另有一件分案申请，已授权，专利号为CN201210201489，保护了特定剂量限定且含有达格列净丙二醇水合物的速释片剂、颗粒剂和胶囊剂
二、方法专利
（一） 原料药与相关物质的制备方法制备专利
笔者共检出57件卡格列净、达格列净或恩格列净及其相关物质（杂质、中间体）制备方法专利，其年度申请量与授权情况如图3所示。
图3 SGLT-2抑制剂及其相关物质制备方法专利年度申请量与授权情况
表4 图3中尚处于有效期内的专利
笔者共检出件与卡格列净、达格列净或恩格列净质量研究相关的专利，其中已授权且尚处于有效期内的专利如表5所示。
表5 与卡格列净、达格列净或恩格列净质量研究相关的已授权且尚处于有效期内的专利
（一）整体侵权风险分析
目前FDA共批准了四种SGLT-2抑制剂类降糖药，包括卡格列净、达格列净、恩格列净与Ertugliflozin，其中前三者因为上市时间相对较早，而且表现出降血糖以外的其他诸多健康效益，因为成为国内仿制药开发的热点。目前已经完成BE临床试验备案的国内仿制药企业如表6所示。
表6 已经完成BE临床试验备案的国内仿制药企业
从前文的分析可以看出，卡格列净与恩格列净在中国的原研基础专利受到了不同程度的冲击，其中卡格列净的基础物质专利（化合物专利与晶型专利）受到的冲击最大，其化合物专利原案申请CN200480022007被驳回，虽然递交了3件分案申请，但仅有CN201310090402获授权，而且仅保护了制备方法。而晶型专利被宣告无效，查是让物质专利保护雪上加霜。虽然原研方针对晶型专利递交了两件分案申请，但均被驳回，而其组合物专利申请CN201180023642也被驳回，分案尚在实质审查中。
与卡格列净物质专利全军覆灭相比，恩格列净则显得较为幸运，仅有化合物专利的化合物相关权利要求被宣告无效，但尚未生效。另有晶型专利的有效期截至2026年。
达格列净则是国内已经上市而且物质专利保护最为牢固的SGLT-2抑制剂，其化合物专利与晶型专利有效期分别截至2023年与2027年，另有一件有效期截至2028年的基础组合物专利。
国内仿制药企业针对SGLT-2抑制剂的专利布局则主要围绕晶型、组合物与原料药及其相关物质的制备方法展开，且有相当量的专利获得授权。后续的仿制企业需要对其构成的侵权风险进行识别。
（二）检索方法与漏检情况
由于不同类型的专利构成的侵权风险不尽相同，笔者针对各种专利采取了不同的检索策略，具体如表7所示。
表7 不同类型的专利检索策略
作者介绍：向飞，中山万汉制药有限公司信息部经理，长期从事药学信息调研工作，擅长药物药理毒理、临床试验文献的翻译与整理，药物专利检索与分析以及国外制药公司财务报告的分析。
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