中外对谈 免疫浪潮下的思考:苏春霞教授对话Nir Peled教授

 

2019年4月26日-28日,CSCO第三届全国肿瘤免疫治疗高峰论坛于青岛盛大召开。...

2019年4月26日-28日,CSCO第三届全国肿瘤免疫治疗高峰论坛于青岛盛大召开。会议现场,来自上海市肺科医院的苏春霞教授和以色列贝尔谢巴市Ben Gurion 大学Soroka 医学中心Nir Peled教授展开了一场关于免疫治疗的中外对话,就PD-1/PD-L1 抑制剂之间的差异、生物标志物的探索等话题展开讨论,详情如下:



苏春霞教授:大家好,我是来自上海市肺科医院的苏春霞医生。很荣幸邀请到以色列贝尔谢巴市Ben Gurion 大学Soroka 医学中心肿瘤负责人Nir Peled教授共同探讨免疫治疗相关话题。

我们知道癌症免疫疗法是一个热门话题,去年两位科学家因为发现免疫检查点获得了诺贝尔医学奖。目前国际上已有6个PD-1/PD-L1 抑制剂获得美国食品和药品监督管理局(FDA)的批准,其中的两个也获得了中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准。除此之外,我们国内还有30多个PD-1/PD-L1药物正在进行临床试验,您如何看待 PD-1 抑制剂与 PD-L1 抑制剂之间的差异?



Nir Peled教授:首先,非常感谢贵方的邀请,作为一个以色列医生来到中国我莫感荣幸。其实在以色列我们治疗肺癌的方法与美国极其相似,主要是因为一旦某种药物得到了FDA的批准,那么我们便会立即予以审批。

对于PD-1/PD-L1 抑制剂,一开始我们认为它们都是相似的,但是通过经验的积累我们发现不同的PD-1/PD-L1 抑制剂之间即便作用机制相似,但是由于药物动力学差异的存在,不同的药物之间也存在着若干差异,我们需要进行很完善的临床试验来了解这些药物之间的差异。

在以色列,肺癌一线治疗我们推荐pembrolizumab和atezolizumab与化疗联合治疗。二线治疗方面,Pembrolizumab 、Nivolumab 、Atezolizumab 三种药物在以色列获得了批准。

我们需要根据不同的临床试验结果来决定如何使用某种药物。如果临床试验结果为阴性,那么就没有应用的价值。



苏春霞教授:众所周知,在免疫治疗的生物标志物方面,您做了大量的研究工作。与 PD1/PD-L1 抑制剂相关的 biomarker 有许多,如 PD-L1 表达、tTMB/bTMB、CD8+TIL、Treg、Teff 等等,您如何看待这些 biomarker?对于将 biomarker 纳入临床研究中进行探索,您有何建议?



Nir Peled教授:我认为临床研究的下一个阶段就是对 biomarker进行探索。我们确实有很多生物标志物:PD-L1表达是一个很好的标志物,但依据其指导治疗还有不足。 血液肿瘤突变负荷(TMB)是一个有前景的指标,因为该指标无需进行活组织检查即可直接获取,但目前尚未对TMB标准化,所以未来我们需要在这方面做一些工作。

目前采用的免疫联合化疗,也许有人会说没有必要使用biomarker,但事实上,根据我的临床实践经验,当我观察到存在能够很好地预测对免疫治疗反应的生物指标时,我会大胆地提前终止化疗。所以我们需要biomarker来指导我们何时终止化疗而不是何时开始化疗,希望能够提前告诉患者可能会疾病进展。我们也在思考,在临床实践中多种生物标记物的组合可能为治疗结果提供更强的预测价值。



苏春霞教授:您是否会根据PD-L1的结果来选择患者?



Nir Peled教授:一般的情况下,如果PD-L1高表达(≥50%),我们会考虑免疫单药治疗。但是对于疾病负荷较大的患者,即便PD-L1 超过50%,我们也会选择联合治疗,因为这些患者的进展非常快。对于PD-L1低于50%的患者,我们会选择免疫联合治疗。



苏春霞教授:我们知道影响免疫微环境的因素非常多,包括激素使用、肠道微生物、M2 巨噬细胞等等, 对于这方面的探索性研究或转化研究,您有什么建议?您如何看待未来的精确免疫治疗?



Nir Peled教授:我认为研究不应该只关注肿瘤本身。我们必须关注肿瘤存在的微环境、宿主、巨噬细胞之间的作用,T细胞以及T细胞与肿瘤的关系,我们还需要分析淋巴细胞的功能,关注患者释放的一些细胞因子。所以我认为未来的研究重点在于肿瘤因素和宿主因素之间的相互作用,这样我们才能给予患者最适合的治疗。那些我们曾经观察到反应,然后获得耐药,我们需要适时修改或调控宿主反应,这样我们就能获得更好的治疗结果。



苏春霞教授:免疫治疗已成为我们对抗癌症的重要武器,它不同于靶向治疗,我们可以说精准靶向治疗,您认为免疫治疗是否能够实现精准?我们目前处在什么阶段?



Nir Peled教授:免疫疗法通过调节机体的免疫系统,减低/消除肿瘤对免疫细胞活性的抑制,恢复免疫系统对肿瘤组织的清除与控制,从而达到抗肿瘤的效应。靶向治疗是我们通过药物直接杀死肿瘤,而免疫治疗是我们通过药物激活患者的免疫系统来杀死肿瘤,我们需要做到患者相关的精准治疗。靶向治疗,更多是一种肿瘤相关的精准治疗。未来,我们需要将这些手段结合起来,或许在几年后,我们需要非常复杂的计算来进行精准的治疗决策。



苏春霞教授:关于免疫疗法的耐药您有何应对策略?患者一线免疫联合化疗进展后,您的治疗策略会做出怎样的改变?



Nir Peled教授:这确实是一个很难的问题。我们最近建立了一个模拟患者环境的鼠模型。我们发现可以通过调控肿瘤微环境,从而恢复免疫治疗敏感的微环境,可能需要采用一些细胞因子或微环境相关的药物,再次恢复免疫系统功能。所以我觉得除了采用更强烈的化疗外还会有其他一些解决方案。



苏春霞教授:谢谢您对上述几个问题的回答,我可以总结为以下几点:第一,您认为虽然在PD-1和PD-L1抑制剂之间存在一些差异,但是我们需要根据临床试验结果对患者进行治疗。那么就需要遵循美国国立综合癌症网络(NCCN)指南、美国临床肿瘤学会(ASCO)指南、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南以及我们自己的CSCO指南。

第二,尽管生物标志物的探索我们已经取得了一定的成果,但是还远远不够。我们需要继续研究寻找能够指导我们选择不同免疫疗法的可靠指标。

第三,免疫疗法不同于传统的化疗、放疗以及靶向疗法。我们过去主要针对肿瘤进行治疗,而免疫疗法需要我们着眼于以患者为基础的治疗。

第四,我们需要进行更多的研究来了解免疫治疗的耐药机制,以便为患者选择不同的治疗方案。免疫联合治疗是未来的发展方向,但是免疫联合治疗的方案、联合应用的时机以及应用的人群还需要进一步探索。总而言之,以患者为基础的个体化免疫治疗是我们需要遵循的治疗原则。


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