心动力｜非糖尿病心衰患者传统药物治疗？or +降糖药物治疗？

“心动力”栏目由《门诊》杂志与上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏内科陶蓉教授及其团队联袂合作，主要关注心力衰竭临床诊治和基础研究的前沿进展、经典案例及经验分享。每月推出1-2期，希望能与您共同探讨并为您的临床工作带来帮助。...



“心动力”栏目由《门诊》杂志与上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏内科陶蓉教授及其团队联袂合作，主要关注心力衰竭临床诊治和基础研究的前沿进展、经典案例及经验分享。每月推出1-2期，希望能与您共同探讨并为您的临床工作带来帮助。

糖尿病与心衰的发生常常互为因果，两者相互促进，有着诸多共同的发病基础，诸如胰岛素抵抗、肥胖、脂质代谢异常等，这些发病基础的“共享”，使得有些降糖药物在降低“糖毒性”的同时能够发挥独特的心血管保护作用。

有心血管保护作用的降糖药物

二甲双胍是最经典的口服降糖药物，在过去的半个多世纪里一直用于治疗2型糖尿病，是国内外指南一致推荐的2型糖尿病首选用药，同时也是目前心血管获益证据最充分的药物。英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）结果证实二甲双胍可使肥胖2型糖尿病患者的全因死亡风险下降36%，心肌梗死风险下降39%。2013年一篇发表在Circulation上的系统评价也指出，与磺脲类降糖药相比，二甲双胍能降低心衰患者死亡率，并且不增加乳酸酸中毒的风险。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂是近年来通过在2型糖尿病人群中开展的心血管结局研究中被发现具有心血管保护作用的新型降糖药物。SGLT2抑制剂选择性地抑制肾脏近曲小管上皮细胞膜管腔侧的SGLT2，减少葡萄糖重吸收并促进尿糖排泄，进而降低血糖，同时这类药物还有减轻体重、降低血脂、降压等作用。其中的代表药物卡格列净、达格列净和恩格列净也陆续获批上市。

近期公布的DECLARE-TIMI 58研究评估了达格列净在糖尿病患者中发挥的心血管保护作用，该研究纳入了33个国家超过17,000例合并心血管疾病的2型糖尿病患者，随访时间长达5年，主要复合终点为心衰住院或心血管死亡。研究结果显示与对照组相比，达格列净降低了研究总体的心血管死亡或心衰住院风险17%（HR 0.83，95% CI 0.73-0.95 P=0.005），在射血分数减低的心衰患者中这一降低比例高达38%（HR 0.62，95% CI 0.45-0.86 P=0.046）。

无独有偶，以往的SGLT2抑制剂的临床研究也显示了类似效应。EMPA-REG研究共纳入7020例确诊心血管疾病的2型糖尿病患者，按照1:1:1的比例随机分为恩格列净（10mg，qd）、恩格列净（25mg，qd）或安慰剂治疗组。结果显示应用恩格列净治疗可以显著降低主要复合心血管事件终点发生率以及全因死亡率。研究还观察到与安慰剂相比，恩格列净组因心衰住院风险降低35%。CANVAS研究显示，与安慰剂组相比，卡格列净组MACC发生率降低14%，所有患者心衰住院风险降低33%。

降糖药物能否为心衰治疗打开新的局面

目前有学者认为糖尿病合并心衰患者应用二甲双胍或SGLT2抑制剂治疗可以降低心衰的死亡率、改善预后，并且其心血管保护作用独立于降糖作用之外。那么对于糖代谢正常的心衰患者，可否应用二甲双胍或者SGLT2抑制剂来治疗心衰？以下研究正在尝试回答这个问题。

MET-REMODEL研究是最新的二甲双胍对心脏影响的研究，该研究总计纳入68名不伴有糖尿病但有胰岛素抵抗或者糖尿病前期的冠心病患者，分为二甲双胍治疗组和安慰剂组，随访时间为12个月，主要终点为左室质量指数（LVMI）的改变，通过心脏磁共振来准确评估左室肥厚（LVH）程度。结果显示，与安慰剂组相比，二甲双胍治疗组的左室质量指数显著降低，增厚的左室壁发生逆转。除此之外二甲双胍还降低了血压、体重和氧化应激。心室肥厚被认为是心衰发生发展的一个重要病理生理变化，该研究首次证明了二甲双胍可以改善非糖尿病冠心病患者的心室肥厚状况，并且要优于降压药物带来的收益，二甲双胍可能被作为一种抗心衰的潜力药物。但是由于该研究入组患者数量较小，并且入组患者均伴有糖代谢异常（胰岛素抵抗或者糖尿病前期），二甲双胍是否可以安全地应用于糖代谢正常的心衰患者，成为逆转心室重构的常规药物仍有待更大规模的临床试验证实。


DAPA-HF研究和DELIVER研究是达格列净对心衰患者预后的一个探索。DAPA-HF研究共纳入了4744名射血分数减低（EF≤40%）的心衰患者，患者在接受常规抗心衰治疗的基础上，随机分为达格列净治疗组和安慰剂组，主要终点包括心血管相关死亡和心衰恶化。该研究于2017年启动，预计今年年底完成，将收到超过844个主要终点事件。DELIVER研究则关注射血分数保留的心衰患者，研究结果预计2021年发布。这两项研究的结果将为SGLT2抑制剂今后是否能跻身新型抗心衰药物提供依据。

亟待解决的问题

降糖药物在糖代谢正常的患者中应用会面临一些问题，首先就是降糖药物的常见并发症低血糖。在心衰患者中低血糖的发生可能是致命的，原本就动力不足的心肌缺乏必需的能量供应，机体为提升血糖激活交感神经系统又会导致心肌耗氧量增加，可能会诱发心衰急性发作，甚至导致更严重后果。因此，需要一个相对安全的用药方案来尽量避免低血糖的发生。

总 结

在强调降糖药物心血管获益的当今时代，二甲双胍和SGLT2抑制剂以其独特的作用机制和良好的改善心衰预后的能力，正在赢得越来越多的关注，口服降糖药物是否能够用来治疗糖代谢正常的心衰患者，成为心衰的常规治疗药物，这是当前心衰领域研究的一个热点，相关的临床研究正在进行中，其结果的公布也必将为今后的心衰治疗的决策带来变革。

    关注 门诊新视野