帕金森氏病：打破「颤抖的命运」

“起先，我的右手经常抖动，但并不受我的意愿控制......





“起先，我的右手经常抖动，但并不受我的意愿控制；慢慢地我发现写字也不像以前那样流畅，用叉子吃饭时，叉子撞在盘子上发出的声音让我觉得很尴尬；渐渐地我害怕一个人走路，因为会不自觉的摔跤；最令人难过的是，口服的药物无法让病情得到好转和控制...”

从这段帕金森患者的独白中，可以看出帕金森氏病对患者的生活造成了巨大的影响：因为无法控制的震颤，他们甚至连正常人最简单的动作都做不到。除了生理上的痛苦，更为可怕的是，还有心理上的折磨，大多数患者还会出现如抑郁症、痴呆等精神问题。拳击运动史上最伟大的运动员穆罕默德·阿里，在42岁时被诊断患有帕金森氏病，这个疾病让曾在拳台上所向披靡的王者，在退出拳坛后，继续着与帕金森氏病的战斗。最终，这场战争在2016年落下帷幕，拳王阿里病逝。

而全世界，还有超过1000多万的人还处于这样的斗争中...

据国际统计数据：

目前中国帕金森病患者人数近300万人，约占全球50%。

帕金森平均发病年龄为60岁左右，75岁以上老人患病率达10%，50岁以上患者占总患病人数的90%以上。

帕金森发病呈现年轻化趋势，低于40岁发病的青年帕金森患者约占10%。帕金森氏病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见于中老年的神经系统变性疾病。

帕金森氏病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。这导致了PD最经典的症状：静止性震颤、动作迟缓及减少、肌张力增高、姿势不稳等。



黑质是许多神经交流发生的场所，化学信号分子多巴胺（多巴胺负责不同神经元之间的信号传递）在这里起到很大作用。一个神经元释放出的多巴胺漂过突触间隙，激活下一个神经元，以此来完成对大脑运动功能的调控。当神经元丧失分泌多巴胺的能力，患者就会出现运动障碍，并且随着时间的推移，症状会逐渐恶化，最终导致包括静止性震颤，无法行走等一系列问题。

目前，有关帕金森氏病的病因还在研究中，致病因素包含：年龄老化、环境因素（工业化学品）、遗传因素、氧化应激和自由基生成、线粒体功能缺陷、兴奋性毒性作用、钙的细胞毒作用、免疫学异常、细胞凋亡等。

并且帕金森氏病并非单一因素致病，可能多种因素参与。遗传因素使患病易感性增加，在环境因素及年龄老化共同作用下，通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙超载、兴奋性氨基酸毒性及细胞凋亡等机制引起黑质DA能神经元变性，导致发病。由于帕金森氏病的许多主要特征是由多巴胺能神经元丧失而引起的，因此传统治疗的重点是补充多巴胺受体激动剂和增强剂等药物治疗，来延缓帕金森氏病发展进程。

但随着时间的推移，这些药物的疗效会消失并会产生副作用，这些副作用包括不稳定的运动反应和不自主运动（运动障碍）以及神经精神问题。

所以药物的治疗只能缓解症状，而不能治愈此疾病，而最有希望逆转疾病进展的方法是替换在疾病过程中丢失的特定多巴胺神经元。

那如何找回导致多巴胺就分泌不足的神经元呢？

研究人员将目光转向了具有自我更新和多向分化能力的干细胞，并认为使用干细胞疗法来替换疾病发生过程中丢失的多巴胺神经元是根治这项疾病的疗法！

干细胞是一种出于未分化状态的多潜能细胞，能够不断分裂增殖，自动分化成各种类型的细胞和组织。目前全球在研的干细胞治疗帕金森项目中多使用间充质干细胞、胚胎干细胞、诱导性多能干细胞。

间充质干细胞取材方便、来源广泛、免疫原性弱，并且具有向多巴胺能神经元分化并释放神经营养因子的能力，还具备免疫调节，神经保护，血管生成，趋化作用和刺激驻留干细胞分化出不同分子。

胚胎干细胞的优势在于具备无限增殖与分化的能 力，但是存在着伦理学、来源缺乏等问题；

基于2006年诺贝尔奖得主Yamanaka博士的科学突破，诱导性多能干细胞（iPS细胞）可以通过诱导成体细胞进入胚胎样状态，具有胚胎干细胞相同的多功能性而没有相关的伦理问题。现在研究人员将来自皮肤或血液的细胞重新编程为胚胎样状态，然后它们能够分化成为体内任何细胞类型，包括大脑神经元。

干细胞移植治疗帕金森病的目的是修复黑质神经元变性引起的纹状体多巴胺能通路损伤。基于干细胞的特性，其治疗机制主要有三点：

向病变组织渗透融合，转化为多巴胺能神经元，替代损伤细胞，重建神经环路，从而达到恢复神经功能的目的；

分泌各种营养因子，起到对多巴胺能神经元保护及营养作用；

创造适宜的局部微环境，促进内源性多巴胺能神经元的自我修复进程。

目前，利用干细胞来治疗帕金森的临床试验已在全球多个地区开展，并且已有成功案例：

在研干细胞药物ISC-hpNSC临床结果积极

文首提及的来自澳大利亚的Kevin Weeks便是受益者。Kevin Weeks在63岁以前坚持了多年的良好生活作息，并热爱自行车运动，一直以来身体状况良好，但在2013年10月24日，被确诊为早发性帕金森氏病，这对于运动爱好者来说没有比这更惨的命运；2016年12月，他接受了多巴胺干细胞治疗，并且这是世界上首次进行的实验性手术，此项手术涉及到将3000万个神经干细胞植入到大脑的14个不同位置中；2017年，恢复良好的凯文还参加了长达1400公里的骑行比赛，为帕金森患者们筹集资金。这项试验采用的在研干细胞疗法为 ISC-hpNSC，由美国国际干细胞公司（ISCO）开发。

ISC-hpNSC细胞是从人类孤雌生殖干细胞中分化并且高度提纯的神经干细胞，通过提供脑源性神经营养因子、免疫调节以及提供替代细胞来改善帕金森症状。此次试验的临床数据显示，人类神经干细胞有望成为帕金森病的治疗手段。

2017年8月，日本科学家于《Nature》期刊发表了研究证明多巴胺前体细胞能改善猴子帕金森病的症状。通过将健康人群和帕金森患者的iPS细胞转化为能产生多巴胺的神经元，植到患有帕金森氏病的猕猴模型中。结果显示，iPS细胞植入发挥中脑多巴胺能神经元作用，不仅恢复了病猴的各种运动功能，并在植入后两年内，没有转化成任何肿瘤。iPS细胞在猴子身上实验成功后，日本政府批准了研究人员进行首个人体临床试验。同年10月，研究人员将由iPS细胞培养的240万多巴胺前体细胞植入一名50岁的患者左脑。



研究人员表示，患者状况良好，并没有太大的不良反应。并且，该团队计划在2020年底之前，进一步对其他6名帕金森病患者进行治疗，以测试该技术的安全性和有效性。如果这项试验顺利进行，研究人员表示最早在2023年，根据日本的再生药物快速审批制度，该药物就可以出售给患者。在我国的研究中进展中，2018年，首都医科大学宣武医院细胞治疗中心陈志国教授和张愚教授团队在生物医学领域著名杂志《治疗诊断科技》上发表论文指出，他们通过血液细胞重编程获得人源诱导神经干细胞（iNSC），并通过小鼠模型验证了这一干细胞分化移植治疗帕金森病的安全性和有效性，为帕金森病患者的自体细胞治疗提供了临床前基础。



同年，6 月14日，中科院院士科研团队在stem cell reports上发表了最新成果，该团队在猴模型中测试了人胚胎干细胞来源的神经细胞治疗帕金森病的安全性和有效性，展示了长达2年的评价数据，表明人胚胎干细胞分化的神经细胞相对安全，且有明显效果。为我国首项基于胚胎干细胞的I/II期帕金森治疗临床研究提供了临床前数据支持。



参考文献：

1.帕金森病的干细胞治疗进展，中国组织工程研究与I 临床康复,李海斌，石炳毅

2.http://internationalstemcell.com/2018/01/09/story-kevin-weeks/

本文源自:华夏源干细胞

经授权转载，细胞王国略有修改

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