OCC 2019 张运:他汀的安全性和相关不良事件——2019 AHA科学声明解读

 

2019 AHA发布的科学声明,对他汀类药物的安全性和不良事件进行了最新定义与总结,有助于深化临床医师对他汀...



2019 AHA发布的科学声明,对他汀类药物的安全性和不良事件进行了最新定义与总结,有助于深化临床医师对他汀类药物毒性的认识,了解他汀类药物的应用要点。在刚刚闭幕的第十三届东方心脏病学会议(OCC 2019)上,来自山东大学齐鲁医院心血管内科的张运院士对2019 AHA科学声明进行了详细解读。(点击文末“阅读原文”,可下载本指南原文PDF)



美国他汀类药物的现状

美国疾病控制和预防中心的数据显示,美国40岁以上的成年人中有超过25%在服用他汀类药物,意味着有超过2,500万的美国成年男性和女性在服用他汀类药物。但通过监测发现,美国患者中的停药率达10%,导致心肌梗死和心血管疾病死亡的风险增加;停药的原因,主要为他汀类药物的副作用;而临床也一直在审视他汀类药物的安全性问题。

2019年ATVB发表的AHA科学声明显示,美国食品药物监督管理局(FDA)对不良事件进行了重新定义:任何与药物治疗相关的不良经历都是不良事件;耐受性是指患者可忍受药物不良效应并继续治疗的程度;不耐受性是指患者无法忍受任何剂量的治疗,无论症状是否与药物的药理特性相关。

他汀类药物的不良反应

他汀类药物治疗可能发生的不良事件如下:

(1)肌病和肌溶解

肌病和肌溶解是造成他汀类药物高停药率的重要原因之一。他汀相关的肌肉症状(SAMS)是指他汀类药物治疗期间出现的肌肉症状,但不一定是由他汀类药物引起。肌病是指不明原因的肌肉疼痛或无力,伴CK浓度超正常值上限(ULN)的10倍。肌溶解是指严重的肌病形式,CK浓度>40倍ULN,可导致肌红蛋白尿和急性肾功能衰竭。

他汀类药物可导致最大剂量患者中<0.1%的人群发生剂量相关的肌病和肌溶解。肌病和肌溶解风险与循环活性药物浓度有关,当存在药物影响他汀类药物代谢作用,使得他汀类药物浓度增高时,肌病和肌溶解风险也会相应增高。在随机对照试验(RCTs)中,肌肉症状发生率为1%左右;但有人认为,在RCT中纳入的患者中未见体格瘦小或老年等易发肌病的情况,所以该研究或许对患者实际情况有所低估。

由于肌肉症状而对多重他汀类药物不耐受的患者,再次接受双盲治疗时,这种不耐受性通常不会再出现。当患者接受他汀类药物治疗时,由于临床医师对患者进行有关肌溶解风险的解释和媒体关于他汀类药物的负面报道,导致患者对他汀类药物具有损伤性的预期认识,从而使患者发生肌肉和其他部位出现症状。为改善这类现象,张运院士提出反安慰剂(nocebo)的治疗理念,对患者进行重新随机分组,使患者不会因为对他汀类药物副作用方面的认识,而出现相应的肌肉症状。对于排除肌病的患者,恢复和维持他汀类药物治疗可明显减少心血管事件发生率。

(2)糖尿病

声明用“新诊糖尿病”代替“新发糖尿病”,用于反映糖尿病的诊断。2016年孟德尔随机研究发现,HMG-CoA、PCSK9、NPC1L1三个靶点变异功能的降低,有助于LDL-C的降低和心血管事件的减少,但却增加了新诊糖尿病的发生。相关试验显示,LDL-C的降低会增加新诊糖尿病,而PCSK9抑制剂、依折麦布和他汀类等药物都具有这种特性。杂合子型家族性高胆固醇血症(FH)患者中,LDL-C较高,但糖尿病发生率却很低(危险比OR只有0.49)。

目前,他汀类药物治疗增加糖尿病风险的机制仍不明确。应用中等剂量的他汀类药物在治疗5年后可导致糖尿病危险比(HR)为1.1,如果应用强效他汀类药物治疗5年后可导致糖尿病危险比(HR)为1.2。新诊糖尿病对患者的危害远大于心肌梗死、卒中和心血管死亡;因此,临床医师在处理新诊糖尿病患者时,应坚持对患者应用他汀类药物治疗。在临床实践中,既要加强糖尿病的预防工作,又要监测糖尿病高危患者的发病情况,尤其是应用高强度他汀类药物治疗的患者。

(3)肝功能损伤

2012年,FDA发布了一份安全声明,建议只需要在他汀类药物治疗前和出现临床指征后两个阶段测量转氨酶;其根本原因为他汀类药物的肝毒性是非常罕见的,反复测量转氨酶并不会影响肝毒性的发生。他汀类药物可导致1%的患者出现剂量相关的无症状性肝损伤,并导致肝脏转氨酶升至3倍ULN,但监测转氨酶对于临床症状明显的他汀类药物肝毒性没有任何指导意义。

目前还无法预测会出现严重肝毒性的患者,因此临床医师需要加强监测患者是否有出现此类并发症的症状和体征,尤其对已有肝病的患者需要重点关注。

(4)出血性卒中

相关数据显示,在卒中一级预防的人群中,应用他汀类药物治疗并没有增加脑出血风险,而在卒中二级预防人群中,他汀类药物治疗有增加出血性卒中的可能,但卒中绝对风险很小,且他汀类药物治疗对降低全因卒中和其它心血管事件的益处明显大于弊端。

(5)周围神经病

相关观察性研究显示,他汀类药物的使用与新诊周围神经病有着相应联系,但研究结果仍存在一定的差异。目前还没有明确证据证明他汀类药物治疗与周围神经病之间存在因果联系。

(6)肾损伤

他汀类药物包括瑞舒伐他汀不会造成或加重长期蛋白尿,不会对没有肌溶解的患者造成急性肾损伤,不会加重肾功能衰竭,只有瑞舒伐他汀在最大剂量40mg时会导致患者出现短暂的蛋白尿和镜下血尿。

(7)东亚人群

中国人群可能更容易受辛伐他汀导致的肌病影响,其原因并不一定是药代动力学差异造成的结果,很可能是亚太人群对他汀类药物更为敏感,因此对于服用辛伐他汀的患者需要特别监测其病情变化。目前临床推荐低剂量的他汀类药物治疗东亚人群,尤其是瑞舒伐他汀和辛伐他汀。

总 结

在应用他汀类药物治疗的过程中,若患者出现了不良反应,通过停用他汀类药物,就能逆转出血性卒中、新诊糖尿病、免疫坏死性肌炎等不良事件的发生。心肌梗死和缺血性卒中可对患者造成严重损伤,甚至可能致命;因此,对于合理应用他汀类药物治疗的患者,他汀类药物降低心血管事件的益处远大于其因安全性问题带来的风险。

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