王福俤/闵军霞团队特邀为《浙江大学学报》撰写铁代谢及铁死亡前沿综述

近日，王福俤团队和闵军霞团队受邀为《浙江大学学报（医学版）》“学术前沿”栏目撰写2篇综述...

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www.zjujournals.com/med/CN/10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.25

DOI: 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.25

该综述收录在《浙江大学学报（医学版）》2020年第49卷第1期。论文系统阐述了DNA甲基化、组蛋白修饰和微RNA（miRNA）调控铁稳态代谢的国内外最新研究进展，为靶向铁代谢的疾病防控研究梳理了思路与展望[1]。

铁是人体必需微量元素，不仅参与血红素合成，而且作为一些关键酶的辅基在多种生理代谢中发挥重要功能[3]。机体铁稳态代谢受二价金属离子转运蛋白（DMT1）、转铁蛋白受体1（TFR1）、转铁蛋白受体2（TFR2）、铁外排蛋白（FPN）、铁调素（HAMP）、铁调素调节蛋白（HJV）、铁蛋白重链（Ferritin H）等关键基因精密调控。铁稳态代谢对于维持人体健康至关重要，铁缺乏可引发全球较为常见的缺铁性贫血。人类遗传性血色病(Hereditary Hemochromatosis，HH)是一类由基因突变引起的铁过载疾病[4]，导致多个器官中铁积累，皮肤色素沉积及多种器官的病变，如2型糖尿病、肝纤维化等。

表观遗传（Epigenetics）已成为调控基因表达的关键因素，通过遗传和不稳定的修饰影响染色质，这也就解释了为什么相同的基因组会出现不同的表型。随着铁稳态代谢研究的不断深入，越来越多的研究成果显示表观遗传在铁稳态代谢中发挥重要作用。

近年研究报道，DNA甲基化、组蛋白乙酰化和miRNA等表观遗传机制可发挥调控铁稳态的作用。其中，DNA甲基化可通过调控FPN、TFR2、HAMP、HJV和骨形态生成蛋白BMP家族成员6（BMP6）等铁代谢基因启动子区甲基化水平而影响这些基因的表达。此外，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）能够通过抑制HAMP基因表达而调控铁代谢；而HDAC抑制剂可促进HAMP基因表达。多个miRNA可靶向DMT1、FPN、TFR1、TFR2和Ferritin H等基因，通过抑制这些铁代谢关键基因的表达而影响机体铁的吸收、转运、储存和利用过程。

围绕表观遗传调控铁稳态代谢的研究，近年王福俤/闵军霞团队有多项重要发现。Mbd5（甲基CpG结合结构域蛋白5）敲除导致小鼠铁过载，但是肠道Ferritin H mRNA水平降低，进一步的研究发现Mbd5可在组蛋白乙酰转移酶KAT2A的作用下诱导小肠内铁蛋白重链乙酰化，促进铁蛋白重链的表达，调节小肠储存铁，成果发在2014《British Journal of Haematology》期刊[5]。

还进一步证实HDAC1调控铁调素不是通过调节HAMP启动子区组蛋白去乙酰化，而是直接与SMAD4结合，抑制SMAD4和HAMP启动子区域的结合，进而抑制铁调素的表达，并确定了HDAC1抑制剂在体内外均可有效减轻铁蓄积症状，在治疗铁过载疾病中具有潜在的应用前景，成果发在2018年《Antioxidants & Redox Signaling》期刊上[6]。

铁缺乏可导致依赖2-酮戊二酸和二价铁离子的KDM2B、KDM3B和KDM4C酶活性降低，抑制H3K9去甲基化，进而抑制细胞周期蛋白E1启动子激活和B细胞增殖，抗体产生下降，从而使得铁缺乏机体对麻疹疫苗反应性降低，可见铁代谢、组蛋白甲基化及生理功能存在密切关联，成果发在2019年《Nature Communication》国际期刊[7]。

该综述第一作者为浙江大学公共卫生学院硕士研究生段玲艳，通讯作者为王福俤教授；闵军霞教授、尹香菊博士、孟红恩博士研究生和方学贤博士为综述参与作者。综述相关研究得到国家自然科学基金委及国家重点研发计划资助。



论文全文链接：

www.zjujournals.com/med/CN/10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.24

DIO：10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.24

该综述收录在《浙江大学学报（医学版）》2020年第49卷第1期。综述围绕作者团队近年来在铁死亡领域的系列重大发现，系统总结了国内外铁死亡在恶性肿瘤、神经退行性疾病和心脑血管疾病等重大慢病发生发展过程中的最新研究进展，重点概述靶向铁死亡在防治重大慢性疾病中的临床应用前景，旨在为重大慢性疾病的防治提供新视角及新策略[2]。

随着人口老龄化，恶性肿瘤、神经退行性疾病以及心脑血管疾病等慢病的发病率及致死率居高不下，给社会带来了沉重的经济负担；与此同时，人们逐步认识到深入研究慢病的潜在发病机制及其有效控策略，对于遏制慢病的发生至关重要。近年，一种新型铁依赖的细胞死亡方式——铁死亡受到广泛关注。尽管最初是在肿瘤相关研究中被发现及命名[8]，然而，越来越多的研究结果表明：铁死亡参与脏器损伤、神经退行性及心脑血管等疾病发生发展过程。

该综述系统总结了细胞铁死亡与上述三类重大慢病的国内外研究最新进展。在肿瘤方面，诱导不同肿瘤细胞发生铁死亡能够抑制肿瘤生长以及增加对化疗或放疗的敏感性。

而神经退行性疾病方面，大脑和神经组织中的铁蓄积及铁死亡已被证明与阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化等多种疾病的发生发展存在直接联系，同时，铁死亡抑制剂能够有效缓解病情并且提高认知能力。

此外，团队近期研究揭示，心肌细胞铁过载、阿霉素诱导的心脏毒性和心脏缺血再灌注等诱发的心肌病的过程中存在铁死亡。基于以上发现提示：靶向铁死亡有望成为防治重大慢性疾病的新策略。

在铁死亡与心脏疾病领域，王福俤/闵军霞团队近年有多项重要发现。2019年，团队在《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》发表了题为“Ferroptosis as a target for protection against cardiomyopathy”的研究论文，该研究成果在全球范围内首次阐明了铁死亡在心脏疾病发生发展中的重要作用[9]。

近日，《Circulation Research》发表了该团队题为“Loss of cardiac Ferritin H facilitates cardiomyopathy via Slc7a11-mediated ferroptosis”的研究论文。该成果系统阐明了铁蛋白（Ferritin）通过调控铁死亡抑制心肌病发生的效应及分子调控机制；首次体内揭示膜蛋白溶质载体家族7成员11（Slc7a11）能够通过阻断心肌细胞发生铁死亡而有效逆转铁蛋白缺失导致的心肌病，有望成为心脏疾病防治新靶点[10]。

围绕铁死亡与肝损伤、肝纤维化以及肝硬化，王福俤/闵军霞团队早在2017年在《Hepatology》发表了题为“Characterization of ferroptosis in murine models of hemochromatosis”的封面论文，该研究成果在全球首次利用多种铁过载性基因敲除小鼠模型发现并阐明铁死亡是铁过载诱发肝脏损伤中的重要致病机制，同时在小鼠体内首次揭示Slc7a11通过调控铁死亡参与铁过载小鼠肝损伤的发病机制[11]。

近日《Blood》发表了该团队和郑树森院士团队合作研究新成果“Hepatic transferrin plays a role in systemic iron homeostasis and liver ferroptosis”。该成果系统揭示并阐明肝脏转铁蛋白（Transferrin, Trf）通过调控铁死亡抑制肝脏损伤、纤维化及肝硬化发生的功能及致病分子机制，通过功能筛选发现金属膜蛋白溶质载体家族39成员14（Slc39a14）是转铁蛋白缺失引发的组织器官铁蓄积的关键转运蛋白，为进一步深入研究肝纤维化及肝硬化的致病机制提供了崭新思路[12]。

该综述第一作者为浙江大学转化医学研究院硕士研究生陈峻逸；通讯作者为闵军霞教授；王福俤教授、杨翔博士和方学贤博士为参与作者。综述相关科研成果得到国家自然科学基金委及国家科技部项目资助。

参考文献

[1] 段玲艳，尹香菊，孟红恩，方学贤，闵军霞，王福俤*. 铁稳态代谢表观遗传调控机制的研究进展[J]. 浙江大学学报(医学版), 2020,49(01):58-70. DOI:10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.25

[2] 陈峻逸, 杨翔, 方学贤, 王福俤，闵军霞*. 铁死亡与重大慢性疾病[J]. 浙江大学学报(医学版), 2020,49(01):44-57. DOI:10.3785/j.issn.1008-9292.2020.02.24

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[5] Yunlong Tao, Qian Wu, Xin Guo, Zhuzhen Zhang, Yuanyuan Shen and Fudi Wang*. MBD5 regulates iron metabolism via methylation-independent genomic targeting of Fth1 through KAT2A in mice. British Journal of Haematology. 2014 Jul;166(2):279-91. doi: 10.1111/bjh.12863. PMID: 24750026.

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[10] Xuexian Fang, Zhaoxian Cai, Hao Wang, Dan Han, Qi Cheng, Pan Zhang, Feng Gao, Yingying Yu, Zijun Song, Qian Wu, Peng An, Sicong Huang, Jianwei Pan, Hou-Zao Chen 7, Jinghai Chen, Andreas Linkermann, Junxia Min* and Fudi Wang*. Loss of Cardiac Ferritin H Facilitates Cardiomyopathy via Slc7a11-Mediated Ferroptosis. Circulation Research. 2020 Apr 30. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.316509. Epub ahead of print. PMID: 32349646.

[11] Hao Wang, Peng An, Enjun Xie, Qian Wu, Xuexian Fang, Hong Gao, Zhuzhen Zhang, Yuzhu Li, Xudong Wang, Jiaying Zhang, Guoli Li, Lei Yang, Wei Liu, Junxia Min* and Fudi Wang*. Characterization of ferroptosis in murine models of hemochromatosis. Hepatology. 2017 Aug;66(2):449-465. doi: 10.1002/hep.29117. PMID: 28195347.

[12] Yingying Yu, Li Jiang, Hao Wang, Zhe Shen, Qi Cheng, Pan Zhang, Jiaming Wang, Qian Wu, Xuexian Fang, Lingyan Duan, Shufen Wang, Kai Wang, Peng An, Tuo Shao, Raymond T Chung, Shusen Zheng, Junxia Min*and Fudi Wang*. Hepatic Transferrin Plays a Role in Systemic Iron Homeostasis and Liver Ferroptosis. Blood. 2020 May 6:blood.2019002907. doi: 10.1182/blood.2019002907. Epub ahead of print. PMID: 32374849.王福俤团队常年招聘博士后

王福俤教授是浙江大学求是特聘教授、国家杰出青年基金获得者、国家万人计划学者、中国科学院百人计划学者及国家重点研发计划首席科学家以及4项国家重点项目基金获得者。

团队运用生物医学前沿技术开展细胞铁死亡、微量元素稳态代谢的分子机制与重大慢病（包括肿瘤、心脑血管及神经退行性疾病）防控新策略研究。

围绕“铁死亡”、“细胞代谢”、“肿瘤代谢”及“微量元素稳态代谢”等研究方向招聘优秀博士后。

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