前有FDA加速批准，今有阿斯利康60亿美元合作开发，TROP2抗体偶联药物为何成为热门研发领域？

具有治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、尿路上皮癌等多种癌症类型的潜力...

▎药明康德内容团队编辑

今日，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）联合宣布，双方达成合作开发协议，共同开发靶向人滋养层细胞表面糖蛋白抗原2（TROP2）的抗体偶联药物（ADC）DS-1062。此前，阿斯利康曾经与第一三共就靶向HER2的抗体偶联药物Enhertu（DS-8201）达成高达69亿美元的合作。Enhertu不但在去年12月获批治疗HER2阳性乳腺癌患者，在今年ASCO年会上还在多种表达HER2的其它癌症类型中显示出可喜的疗效，其中包括非小细胞肺癌（NSCLC），结直肠癌（CRC）和胃癌。今天的这一合作总计金额可达到60亿美元，从一个侧面反映出阿斯利康对DS-1062这款在研疗法潜力的肯定。

今年4月，美国FDA加速批准Immunomedics公司开发的靶向TROP2的抗体偶联药物Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy）上市，治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者。这也是首款获得FDA批准的靶向TROP2的抗体偶联药物。目前还有多家生物医药公司在开发靶向TROP2的抗体偶联药物。TROP2蛋白为何成为ADC开发的热门靶点？靶向TROP2的ADC又能够治疗那些癌症类型？今天药明康德内容团队将结合公开资料，介绍TROP2这一新兴靶点，以及靶向TROP2的ADC研发管线。

TROP2：潜在治疗多种癌症的新兴靶点

TROP2是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，又名肿瘤相关钙离子信号转导子2（TACSTD2）。以往研究表明，它在人体健康组织中有不同水平的表达，表达水平最高的是乳腺、肾脏、以及胰脏的上皮组织。吸引药物研发人员关注的是，无论TROP2在健康组织中的表达水平如何，它在多种肿瘤中的表达水平都会显著升高，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。TROP2的高度表达在肿瘤生长过程中起到关键作用，而且还与更具侵袭性的疾病和预后不良相关。

由于TROP2在多种实体瘤中广泛表达，又是位于细胞表面，能够被抗体有效识别的蛋白，因此它成为ADC研发的热门靶点之一。靶向TROP2的ADC有潜力医治多种癌症类型。

殊途同归，提高ADC的疗效/安全性特征

ADC通过将靶向TROP2的单克隆抗体，与具有细胞毒性的药物载荷（payload）连接起来，将杀伤细胞的载荷定性递送到高度表达TROP2的肿瘤附近，从而起到定向给药的效果。ADC的设计自上世纪70年代以来已经经过多次迭代，在细胞毒性药物的选择和连接抗体与载荷的连接子（linker）设计上都取得了很大的进步。第一三共开发的DS-1062和Immunomedics公司开发的Trodelvy都体现出了ADC设计上的技术进展。

以DS-1062为例，这款ADC使用了第一三共的DXd ADC技术，将靶向TROP2的单克隆抗体与创新DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd）连接起来，DXd具有独特的作用机制，与常见化疗药物伊立替康（irinotecan）相比，活性提高10倍。而且它具有很强渗透细胞膜的能力，让它们在杀伤吞入ADC的癌细胞之后，能够杀死附近的癌细胞，产生“旁观者效应”（bystander effect）。

而且，对DS-1602的偶联技术的优化让它的药物抗体比例（DAR）大部分为4，从而更好地控制它的安全性。在连接子方面，DS-1602的连接子能够特异性被肿瘤中高度表达的溶酶体蛋白酶切割。

▲DS-1062简介（图片来源：第一三共官网）

Immunomedics公司开发的Trodelvy使用伊立替康的代谢产物SN-38作为细胞毒性药物。它的毒性比伊立替康强3倍。Immunomedics公司开发的连接子能够让Trodelvy的药物抗体比例（DAR）达到7，而且能够起到保护SN-38活性的作用。在动物模型中，与接受伊立替康治疗相比，这一ADC能够将递送到肿瘤附近的SN-38水平提高120倍。

Immunomedics公司没有选择毒性超强的药物作为载荷，该公司认为通过提高DAR，以及允许重复给药，能够提供更好的治疗指标。

▲Trodelvy的结构示意图（图片来源：Immunomedics公司官网）

治疗多种癌症类型已经显示出可喜疗效

由于TROP2在多种癌症类型中高度表达，以它为靶点最吸引人的原因之一是一款ADC可以用于治疗多种不同的癌症。而从第一三共和Immunomedics公司公布的初步临床试验数据来看，DS-1602和Trodelvy也表现出了可喜的疗效。

DS-1602在治疗大部分接受过3种前期治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者时，达到27%的客观缓解率（ORR）。

▲DS-1062治疗NSCLC患者的1期临床试验疗效结果（图片来源：第一三共官网）

而Trodelvy除了在治疗转移性三阴性乳腺癌患者时表现出良好的效果以外，在治疗转移性尿路上皮癌，以及HR阳性，HER2阴性乳腺癌患者时也达到30%左右的ORR。

▲Trodelvy具有改变乳腺癌和尿路上皮癌治疗模式的潜力（图片来源：Immunomedics官网）

多家中国生物医药公司加入TROP2抗体偶联药物开发

在中国，已有多家生物医药和技术公司开始开发靶向TROP2的抗体偶联药物。其中，由康桥资本创建的云顶新耀（Everest Medicines）去年与Immunomedics公司达成独家许可协议，获得Trodelvy在大中华区、韩国及一些同南亚国家和地区的开发和推广权益。目前，该公司计划在2020年~2021年就该产品开展针对mTNBC三线治疗的桥接注册性试验、HR+/HER2-转移性乳腺癌（mBC）三线治疗的注册性试验、转移性尿路上皮细胞癌二/三线治疗的注册性试验，以及亚洲篮子试验等。另外，云顶新耀计划在2021年年底前或2022年上半年在中国提交该产品上市申请。

此外，百奥泰、科伦药业、杭州多禧生物等公司开发的TROP2抗体偶联药物也都已经或即将进入临床开发阶段。详情请看“全球将迎来首款靶向TROP-2的ADC药物，这些中国公司也在开发！”

我们期待靶向TROP2的抗体偶联药物能够充分发挥治疗多种癌症类型的潜力，为更多患者造福。

题图来源：Bioconjugator / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)

参考资料：

[1] Daiichi Sankyo and AstraZeneca Enter New Global Development and Commercialization Collaboration for Daiichi Sankyo’s ADC DS-1062. Retrieved July 27, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20200726005033/en.

[2] Zaman et al., (2020). Targeting Trop-2 in solid tumors: future prospects. Onco Targets Ther., doi: 10.2147/OTT.S162447.

[3] DS-1062 Strategic Collaboration. Retrieved July 27, 2020, from https://www.daiichisankyo.com/media_investors/investor_relations/ir_calendar/files/005482/20200727_DS-1062%20strategic%20collaboration_E_F2.pdf

[4] ASCO 2020 Highlights. Retrieved July 27, 2020, from https://www.daiichisankyo.com/media_investors/investor_relations/ir_calendar/files/005476/ASCO%202020_E_F%20.pdf

[5] ADC Linker. Retrieved July 27, 2020, from https://www.immunomedics.com/our-science/research/adc-linker/

[6] Corporate Presentation. Retrieved July 27, 2020, from https://www.immunomedics.com/wp-content/uploads/2020/07/Corporate-Presentation-July-2020-v3.pdf

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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