周末文摘 公共卫生紧急状态下的医药产品快速审批机制和监管灵活性探讨

 

引用本文苏岭,袁端端,王刚,曾亚莉.公共卫生紧急状态下的医药产品快速审批机制和监管灵活性探讨[J].中国食品...

引用本文

苏岭,袁端端,王刚,曾亚莉.公共卫生紧急状态下的医药产品快速审批机制和监管灵活性探讨[J].中国食品药品监管.2020.07(198):14-23.

摘 要

在应对公共卫生紧急状态时,面对诊断、治疗、预防等医疗用品的巨大需求,医药产品审批、监管机构需要应用已建立的加快药品审评审批机制,充分评估最新的形势,及时实施行之有效的措施,解决临床急需以遏制疫情进一步发展。本文讨论中国、美国、欧盟、日本、加拿大、澳大利亚和瑞士的监管机构在COVID-19 大流行期间,为支持COVID-19 诊断、治疗、预防医药产品的开发、审批和使用所采取的相关加快审批的机制、措施和所体现出的监管灵活性。

关键词

公共卫生紧急状态;药品医疗器械;审评审批;监管科学;新型冠状病毒肺炎
新型冠状病毒肺炎(coronavirusdisease 2019,COVID-19)是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndromecoronavirus 2,SARS-CoV-2)感染引起的疾病。世界卫生组织(WorldHealth Organization,WHO)于2020 年3 月11 日宣布COVID-19已构成全球性大流行。截至2020年6 月22 日,COVID-19 已波及全球216 个国家和地区,确诊感染人数已超过899 万,逾46 万人失去生命[1]。COVID-19 大流行给人类生命健康、国民经济、公共卫生体系和社会秩序等都造成严重威胁和影响。

COVID-19 疫情全球蔓延、缺乏有效治疗和预防药物的严峻形势,是全球医药产品监管机构面临的巨大挑战。各国监管机构亟需一套行之有效的机制支持潜在治疗药物和疫苗的研发、审评和使用,解决临床急需和遏制疫情进一步发展。

在长期的监管实践中,一些监管水平较为成熟的医药产品监管机构已经建立多种加速新品研发、审评、批准上市路径,明确其相关的要求和程序[2],这些机制在紧急情况下也可使用。疫情发生后,在全球科研机构和研发人员争分夺秒研发针对这一全新疾病的药品和疫苗的同时,一些国家和地区也出台了一系列新的药品审批监管政策,以适应新的需求。本文基于英国监管科学创新中心(Center for Innovation inRegulatory Science,CIRS)最近的一项研究[3],讨论世界主要医药产品监管机构在COVID-19 大流行期间监管机制的灵活性,如何通过已有和新增审批、使用机制和措施以及国际合作, 支持COVID-19 诊断、治疗、预防医药产品的开发和使用。
01


紧急情形下可采用的药品特殊审批、使用机制和措施

CIRS 的研究[3] 梳理了中国、美国、欧盟、日本、加拿大、澳大利亚和瑞士7 个国家和地区的监管机构有关药品的特殊审批、使用机制,分析了这些机制的特征和应用, 特别是在COVID-19疫情下的应用。这些机制, 如“优先审评”“附条件批准”等,常被统称为“ 监管促进路径”(facilitated regulatory pathway,FRP),已经被广泛应用于非疫情情形下药品研发和审评批准过程中(表1)。在传染病大流行期间,应用这些机制的基本前提是,对于尽快获得重要技术如药物治疗带来的潜在价值, 公众和监管机构可能愿意为此承担更大的风险。在评估这些技术的获益和风险时, 人们会考虑到大流行事件带来的重大威胁。风险获益评估将取决于产品类别,比如, 用于健康人的预防性产品的可接受的获益风险比显然要高于治疗性产品包括治疗性疫苗。这项研究显示,在上述7个国家和地区共有35 项FRP 可应用于疫情或其他公共卫生紧急状况[3]。
尽管许多机制都是从本国的需求和经验中发展而来的,但它们具有一定共同特征(表2)。这些特征就是监管机构为满足临床急需、提高潜在有效治疗方法的可获得性所表现出来的监管灵活性,而这种灵活性又是建立在把握安全底线、基于科学和特定情形获益风险评估的基础上的。通过分析这些机制的特征可以更好地理解它们在监管中的价值。
在上述机制中,紧急使用授权制度是有效应对疫情等公共卫生危机的重要方法[4]。以美国为例,紧急使用授权制度是指在实际或潜在的突发事件应急状态下对尚未批准的医药产品或已上市产品未曾获批的适应证或用途的临时使用授权,在突发事件应急状态结束时,临时使用授权也随之停止[5]。紧急使用授权制度与加快批准上市等机制不同,也不同于仅用于个别或少数患者的拓展性同情用药。截至2020 年6 月18 日,美国FDA 一共授权紧急使用108 项体外诊断产品、37 项实验室检测方法、1 项SARS-CoV-2抗体检测方法(已撤销)、40 种呼吸机、个人防护设备及其他医疗器械、4 种药物(已撤销1 种)[6]。但是,FDA 于2020 年6 月15 日和6 月16 日分别撤销了羟氯喹/氯喹和SARS-CoV-2 抗体检测的紧急使用授权。撤销羟氯喹/ 氯喹的紧急使用授权是基于对紧急使用数据的持续分析以及最新科学数据,FDA 认为羟氯喹/ 氯喹不太可能有效治疗COVID-19。同时,已发生的严重心脏不良事件、已知的不良事件和其他潜在的严重不良反应已经超过了它们已知的和潜在的益处,这一情形已不再符合紧急使用授权的要求[7]。而撤销SARS-CoV-2 抗体检测的紧急使用授权是因为数据显示该方法检测错误率过高[8]。对紧急使用授权产品实时评估,及时将不再符合标准的产品从紧急使用授权中移除,是保证授权产品使用风险可控,获益大于风险的必要方式。

加拿大的特殊情形下公共卫生急需用药名单机制[9] 也是类似的紧急使用授权制度,该机制允许在特殊情形下,可以进口某些已在美国、欧盟或瑞士上市但未在加拿大上市的药品在加拿大销售和使用,以应对紧急公共卫生需要。

澳大利亚的治疗用品豁免条款允许在紧急情况下进口、出口、供应、使用特定的尚未获批的医药产品用于相关疾病的诊断治疗等,并对其生产、进口、运输、使用全过程的记录和报告及豁免期限均有明确要求。在COVID-19治疗药物方面,澳大利亚监管机构于2020 年4 月2 日根据这一条款发布了硫酸羟氯喹/ 氯喹、洛匹那韦/ 利托那韦和瑞德西韦3项治疗COVID-19 药物使用许可,许可期限至2021 年1 月31 日[10]。

尽管紧急使用授权机制在公共卫生危机发生时可能发挥重要作用,但对其所基于的科学证据是否足够、授权时公开的信息是否完整透明等也引起关注和讨论[11]。我国《疫苗管理法》第二十条第二款规定:“出现特别重大突发公共卫生事件或者其他严重威胁公众健康的紧急事件,国务院卫生健康主管部门根据传染病预防、控制需要提出紧急使用疫苗的建议,经国务院药品监督管理部门组织论证同意后可以在一定范围和期限内紧急使用。”目前我国尚未建立全面的可实施的医药产品紧急使用授权制度。尽快建立符合国情的相关机制将有助于我国加强应对突发公共卫生危机的能力[12]。
02


应对COVID-19 疫情专设的审批监管机制和措施

在COVID-19 疫情蔓延的同时,各国科研机构和生物制药企业也集中资源和力量为快速检测感染者、为感染者提供治疗药物以及研发预防性疫苗开展研究和试验,并努力缩短其开发时间和批准时间。大量的临床试验不仅给临床试验机构和系统带来压力,也大幅度增加了监管机构指导支持医药产品的研发、及时批准和监管COVID-19 相关的临床试验等相关工作。此外,监管机构还需要及时使可能有效的治疗药物用于患者,并在疫情的特殊情况下对其安全性和有效性进行动态检测和评估,需要应对疫情可能带来的医疗用品供应短缺等挑战。尽管现有机制对促进医药产品研发和审评起到重要作用,但监管机构要为疫情所带来的新问题提供创新性解决方案。CIRS 的研究表明,有4 个新的审批监管机制是专为COVID-19 而设立的[3],其他监管机构也采取了一系列更为积极主动的应对措施。这些针对COVID-19 的解决方案凸显监管的灵活性,主要体现在决策的速度、跨部门的协调、与企业界的沟通合作、及时解决研发中遇到的问题。这些新措施的落实需要在监管机构内部高度重视、有专项资源支持,并及时评估和协调,加之与现有的机制一起使用,推动应对疫情医药产品的研发和应用。

2.1 美国——FDA 的“冠状病毒治疗加速项目”

美国FDA 专门为加速COVID-19 相关治疗方法的研发和审批设立了“冠状病毒治疗加速项目”(coronavirus treatmentacceleration program,CTAP)[13],目的是应用所有可用的方法研究证明潜在新疗法的有效性和安全性,且使之尽快用于患者。FDA的支持措施包括调配医学和审评人员到专门审评COVID-19 的团队,高级管理人员参与递交申请的审评,重新部署医学、运营和政策相关人员支持整体工作,简化流程以便研发人员和监管机构沟通交流,协助医疗人员和研究人员提交COVID-19 感染患者使用在研产品的紧急申请等。CTAP在实践中已发挥重要作用,例如,FDA 在收到研发机构或科研人员有关新药开发或评估的咨询后,立即分配到相应的审评人员,并与申办者保持联系,一起推动研究开展。在第一波大量的咨询之后,FDA 通常会在1 天之内做出回应。根据申请材料的类型确定优先级别,并标注该项目的开发阶段,对大多数研发计划迅速沟通交流,提出意见。在某些情况下,对临床试验方案在提交后24 小时内提出审查意见。全天候开展对单个患者同情用药申请的审查,一般在3 小时内完成。与申办方和其他监管机构紧密合作,加快相关产品质量评估,避免医药产品供应短缺。截至2020 年6 月30 日,美国有超过510 个计划中的治疗药物研发项目(Pre-IND),FDA 已批准了230 多个临床试验(不包括疫苗)[13]。

2.2 欧盟——EMA 采取的措施

欧洲药品管理局(EuropeanMedicines Agenc y,EMA)自2020 年2 月初起就陆续发布了一系列有关COVID-19 的指南,帮助加快COVID-19 药物和疫苗的研发和批准,以及如何应对COVID-19大流行带来的监管挑战[14],其内容涵盖:①对药品和疫苗开发者的早期支持;② COVID-19 治疗药物和疫苗的加快程序;③ EMA/FDA 联合提交儿童研发计划程序;④对COVID-19 治疗药物和疫苗临床试验申办者和参与各方的建议;⑤对COVID-19 相关观察性研究参与各方的建议;⑥给受大流行影响的临床试验申办者的建议;⑦ COVID-19 疫情期间人用药物和兽药的监管挑战和灵活性等。

EMA 还建立了COVID-19EMA 大流行病工作组(COVIDETF)来协调并就有关治疗和预防COVID-19 药物和疫苗的研发、批准和安全性监测等快速做出监管决策,通过与欧盟范围内专家合作,COVID-ETF 的工作包括为COVID-19 药物和疫苗研发计划提供指导;当正式科学审评尚不可行时,向科学审评工作组(SAWP)人用药品委员会(CHMP)提出正式科学审评意见乃至产品的终审意见等[15]。EMA 的“ 开门政策”明确允许非正式接受申请,根据情况交由CHMP 评估或转至COVID-ETF 或SAWP 评估, 提早指定审评汇总报告员,以及滚动递交申请等。

2.3 日本——PMDA 采取的措施

日本医药品医疗器械综合机构(Pharmaceuticals and MedicalDevices Agency,PMDA)自2020 年3 月起采取了一系列措施以加速COVID-19 相关临床试验和药物审批以及在研药物用于患者治疗。PMDA 强调加强与申办方密切合作,通过各种会议开展相关政策咨询和讨论, 进一步提高COVID-19 药物研发的效率, 并取消临床试验备案的30 天等待期,即在PMDA 可完成保证公众健康的相关审评的基础上,申办方在递交COVID-19 临床试验备案后无需等待30 天即可启动试验[16]。此外,在需要立即召开伦理委员会会议及时讨论以便快速启动COVID-19 治疗产品的临床试验时,伦理委员会可以非常规方式(即通过电子邮件或虚拟会议)召开[17]。PMDA 还发布了疫情期间临床试验管理指南问答,指导临床试验实施受疫情影响时可采取的措施,并强调在任何时期,患者的安全都是第一位的。

2020 年5 月7 日, 日本厚生劳动省(MHLW)以紧急情形下特殊审批(special approvalfor emergency)批准了瑞德西韦的上市申请[18]。这项特殊审批附有以下条件:① 使用前需要签署书面同意书;②落实风险管理计划;③ 尽快提交附加的临床试验数据,最晚不得超过9个月;④ 对所有使用的患者在指定时期内进行严密的监测或登记。目前,瑞德西韦在日本的临床试验仍正在进行中,PMDA和MHLW 将继续评估其有效性和安全性, 并对外公开有关信息, 同时在必要时立即采取相应的行动。

2.4 瑞士——“COVID-19应对条例”

2020 年3 月13 日, 瑞士联邦委员会出台了“COVID-19 应对条例”[19],其中针对COVID-19 相关药品和医疗器械的上市许可和进口做出特别规定。比如,对于含有条例附件5 所列的4 种活性成分(羟氯喹、洛匹那韦/ 利托那韦、瑞德西韦、托珠单抗)的药物,一旦有上市申请递交,这些药物在瑞士药品管理局就该申请做出决定之前就可以上市。对于已上市药品用于预防或治疗COVID-19 的,在递交补充申请后即可上市。在审评这些申请时,瑞士药品管理局可以基于风险获益分析减免一些要求。该条例对医疗器械也有类似的规定。

2.5 加拿大——加拿大卫生部有关COVID-19 的“临时令”

2020 年3 月,加拿大卫生部颁布了数个与COVID-19 有关的临时令,其中一项有关临床试验的临时令对与COVID-19 有关的治疗药物、医疗器械及疫苗的临床试验审批程序和实施要求做出了特别规定[20],在保证受试者安全和试验结果可靠的前提下,豁免了一些要求并对程序进行了简化。截至2020 年6 月12 日,加拿大卫生部已批准了43 个与COVID-19 有关的药物和疫苗的临床试验[21]。另外两项临时令的内容分别是关于进口和销售治疗COVID-19 必需医疗器械的快速和灵活审批,以及关于COVID-19 所致短缺的药品、医疗器械及特殊食品的进口。

2.6 中国——国家药监局及其药审中心、器审中心的措施

疫情初始,我国国家药监局就立即部署做好应急审评审批准备,根据相关法律法规要求和工作需要,随时启动疫情防控所需药品、医疗器械的应急审评审批[22]。国家药品监督管理局药品审评中心(以下简称药审中心)起草了《抗新型冠状病毒药物特别审评工作方案》,明确对抗新型冠状病毒药物特别审评工作的具体流程、时限要求、流程控制和工作纪律等。为指导企业应急申报,规范内部特别审评行为, 药审中心先后制定了《抗新型冠状病毒(2019-nCoV)药物申请特别审批申报资料要点(试行)》《抗新型冠状病毒(2019-nCoV) 药物临床试验申请技术指导原则(试行)》等4个技术文件,以及《关于新型冠状病毒(2019-nCoV) 药物立项申请评议工作程序(试行)》和《关于新型冠状病毒(2019-nCoV)药物特别专家组评估和审核工作程序(试行)》2 个工作程序。在建立工作程序和技术要求的同时,药审中心成立了抗新型冠状病毒药物特别审评工作小组,包括业务部门90 余名审评人员,对疫情相关的药品和疫苗进行特别审评[23]。为加快审评速度,药审中心鼓励申请人在申报前与中心充分沟通交流,支持申请人滚动提交申报资料,并配备优质审评资源。“研审联动,随研发随提交,随提交随审评”的审评工作机制以及对申办企业动态指导、多种形式及时沟通交流等灵活措施大大加速了审评进程。以疫苗为例,新型冠状病毒灭活疫苗产品临床试验应急审批的正常流程需要60 个工作日,而在应急状态下,24 小时内即可完成审批流程[24]。

在医疗器械方面,2020 年1月以来,国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心(以下简称器审中心)也开通了医疗器械应急审批程序通道,制定了《器审中心关于新型冠状病毒感染的肺炎疫情应对应急工作方案》《2019新型冠状病毒核酸检测试剂注册技术审评要点》《2019 新型冠状病毒抗原抗体检测试剂注册技术审评要点(试行)》等文件,并发布10 多个与新型冠状病毒检测方法相关的指导原则。在申报和审评方式上,基于“统一指挥、早期介入、随到随审、科学审批”的原则和产品安全、有效、质量可控的要求,采取电子申报、视频培训、远程实时审评等方式,对拟申报的产品进行技术评估,及时指导注册申请人开展申报相关工作,加快应急审评审批速度。截至2020 年7 月16 日,器审中心已完成44 个新型冠状病毒检测试剂盒、13 个仪器设备、1 个软件、3 个敷料产品的应急审评工作,上述61 个产品经国家药监局审批获准上市[25]。
03


监管机构的国际合作

应对全球COVID-19 大流行需要各国监管机构的交流、沟通、合作与协调,促进科学、高效的诊断、治疗、预防的医药产品研发和审批决策[26]。国际药品监管机构联盟(InternationalC o a l i t i o n o f M e d i c i n e sRegulatory Agencies,ICMRA)在3 月中旬至4 月初连续召开3次研讨会,分别讨论COVID-19 疫苗研发包括临床前研究和首次人体试验要求、COVID-19 治疗药物研发包括临床试验设计和同情用药以及观察性研究与真实世界数据支持COVID-19 药物临床试验等议题,来自超过25 个国家、代表近30 个监管机构的专家,以及来自于WHO 和欧洲委员会的多位专家参加了研讨会,监管机构之间共享信息、科学协商,对COVID-19 药物研发和监管问题提出建议和协调一致的研发和监管原则。比如,对于COVID-19 药物的临床研发,会议认为,随机双盲并有合适对照(即不含抗病毒药或免疫调节剂的对照)的临床试验能确保试验数据符合药品审批要求,从而使监管机构及时做出监管决策。此外,在疫情期间,同情用药有可能对治疗患者有益,只要不妨碍临床试验患者招募,就应该允许同情用药。但应该认识到,小型研究或同情用药数据,往往不足以成为能为监管决策“提供明确建议”的充分证据[27]。再如,在4 月初举行的有关COVID-19 观察性研究和真实世界数据研讨会上,监管机构的代表分享了在不同国家正在进行和计划中的观察性研究,并就研究的内容、方案和为保证数据满足监管要求所制定的措施开展讨论,会议还特别强调了共享研究方案和研究结果的重要性[28]。

自2020 年4 月16 日起,ICMRA定期每2 星期举行一次有各国监管机构代表和WHO 专家参加的策略讨论会, 截至2020 年6 月12 日,ICMRA 已召开了5 次策略讨论会,讨论会涵盖的内容广泛,从对COVID-19 的应急响应、紧急情况下的监管灵活性、大流行期间应对共同挑战的特殊措施、与COVID-19 临床试验管理相关的监管问题,到预防/ 缓解医药产品供应短缺问题等。COVID-19 的药物研发和临床试验一直是这一系列讨论会关注的主要问题之一。疫情初期,小型探索性单药治疗临床试验或观察性研究为数众多,都难以得出有关安全性和有效性的可靠结论以支持医药产品注册的监管决策或具体患者层面的治疗决定,但却与其他临床试验竞争患者及医疗和试验资源[29]。针对小型临床试验数量多且设计参差不齐的情况,ICMRA 成员强调需要制定标准,优化临床试验计划。研究者应将资源汇集到设计良好的大型随机对照临床试验中,以确定哪种药物对于治疗或预防COVID-19 是安全有效的。此外,他们呼吁将弱势群体或COVID-19中被忽略的人群,如孕妇、儿童和老年人纳入临床试验中。在临床试验实施方面,最重要的是要遵循临床试验方案以确保数据符合监管要求,其结果可用于支持药物或疫苗的审批[30]。

ICMRA 成员强调继续进行COVID-19 临床试验的重要性,在确保受试患者安全的前提下,不应过早终止临床试验,这些试验将有助于获得COVID-19 潜在治疗药物和疫苗效果的确凿证据。在追求药物开发的速度和保证数据的稳健性之间需要保持一定的平衡,监管机构在支持加快研发治疗COVID-19 药物的同时, 也要求试验结果的可靠性以支持科学的审批决策[31]。此外,ICMRA 成员目前正在制作在不同国家和地区进行的或计划中的主方案设计COVID-19 临床试验清单,并将定期更新,比较临床试验方案并确定可能存在的重复试验,从而更好地优化临床试验的计划和合作[32]。这样的工作只有通过各国的监管机构及研究机构的通力合作才能得以实现。
04


讨论与思考

人类抗击传染病的经验告诉我们,对传染病大流行需要以超常的特殊措施来应对。通过每一次与疫情的抗争,如脊髓灰质炎、甲型H1N1 流行性感冒、严重急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)、寨卡病毒病、埃博拉病毒病以至COVID-19,我们对如何有效地抵抗感染的认知得到了提高, 同时通过应用日益强大而灵活的监管方法,确保提供高质准确的诊断方法、安全有效的治疗方法以及挽救生命的支持系统来应对疫情带来的威胁。

从本文的分析可以看出,监管机构已建立的多种促进医药产品研发、加快审批的FRP 在应对公共卫生紧急状态时,能够做出迅速决定,确保疫情相关疗法的风险获益平衡。同时,一些国家的监管机构又针对性出台了一系列规定、指南、程序,在不同层面调整监管的要求和流程,并充分协调资源,在基于获益风险分析的基础上,及时推动潜在治疗药物的临床研究、应用和疫苗的开发。这种监管灵活性和敏捷性是监管机构有效应对紧急状况必不可少的重要组成部分[33],它需要互动、灵活、快速,但又原则缜密。在疫情形势复杂多变、医疗体系和社会体系等受到明显影响的情况下,有效发挥监管灵活性需要考虑以下因素:①把握风险获益平衡,保证患者的获益大于风险;②采取的措施应与疫情形势相匹配,适合具体情况,针对关键节点且有必要,不应过于宽松或严格,并根据疫情的变化及时调整;③需要有足够的资源来支持相关措施的执行;④透明、清晰、及时的信息传递与沟通,避免出现无序状态或资源浪费;⑤明确责任主体,保证落实到位。

在这次疫情中,ICRMA 组织的各国监管机构的专业研讨会和策略研讨会,为促进科学讨论和基于互信的合作提供了很好的平台。协调优化监管目标、计划和评价标准,有利于各国监管机构在及时做出有关COVID-19 产品监管决定时协调同步。监管机构之间建立技术合作机制将有助于促进各机构在疫情期间的经验分享和合作。在疫情之后,各监管机构间应努力探索延续分享和互信机制,并扩大范围以促进各监管机构的合作与协调。

应对COVID-19 疫情是一场严峻的挑战,但也给各国监管机构带来宝贵的经验。监管机构的能力不仅应体现在应对危机的响应措施,也需体现在能够总结过去并在将来更快速、全面、有效地应对新的公共卫生事件。因此,总结经验、不断改进是各国监管机构在疫情平稳或消退之后面临的课题。同时,COVID-19 的影响是深远的,涉及医药产品研发合作模式、临床试验实施、药品审评审批、供应管理等许多方面,如何将应对COVID-19 所体现出的监管灵活性适时适机应用到疫情之外的监管工作中,进一步提高审批监管效率,使之成为新常态,也已经摆在了监管机构面前[34],值得进一步研究和探索。

第一作者简介

苏岭,博士,沈阳药科大学教授,礼来亚洲基金风险合伙人。专业方向:药品监管科学、新药临床研发与注册策略及管理、药物临床试验、药物流行病学等
《中国食品药品监管》杂志


国际标准连续出版物号:

ISSN 1673-5390

国内统一连续出版物号:

CN 11-5362/D

期刊级别: 国家级

刊期:月刊

《中国食品药品监管》作为国家药品监督管理局机关刊,创刊于1998年,目前是国家药品监督管理局主管的隶属于中国健康传媒集团的科学性、专业性核心期刊;更是研究和宣传中国食品药品监管政策、建立科学监管理念、提高监管水平、服务我国食药产业健康发展的重要平台。


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